Цилиндрическая метаплазия пищевода



Синдром Барретта – патология пищевода, характеризующаяся желудочной метаплазией эпителия, обусловленная хроническим гастроэзофагеальным рефлюксом и воздействием соляной кислоты на слизистую оболочку. Является предраковым состоянием. Клинически проявляется отрыжкой, изжогой, болью за грудиной и признаками рефлюкс-эзофагита. Золотым стандартом диагностики считают эзофагогастроскопию с биопсией, дополнительно назначают хромоскопию, манометрию и рН-метрию пищевода, контрастное рентгенологическое исследование (эзофагографию). Лечение консервативное (антисекреторные и антацидные препараты, прокинетики), при осложненном течении - хирургическое.

• Причины синдрома Барретта

• Симптомы пищевода Барретта

• Диагностика синдрома Барретта

• Лечение синдрома Барретта

• Цены на лечение

Общие сведения

Синдром Барретта, также известный под названием пищевод Барретта – тяжелое заболевание, возникающее вследствие длительного регулярного воздействия кислого желудочного сока на проксимальные отделы пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Основная опасность данной патологии связана с частым развитием аденокарциномы пищевода на фоне метаплазии эзофагеального эпителия. Впервые метапластический эпителий пищевода был описан Барретом еще в 1950 году, однако рассматривался автором как вариант нормы (смещение желудка в грудную полость при врожденном укорочении пищевода). Семь лет исследований в гастроэнтерологии понадобились Барретту для установления того факта, что метаплазированный эпителий, содержащий бокаловидные клетки, является патологическим предраковым состоянием.

На сегодняшний день известно, что пищевод Барретта развивается, по разным данным, у 1-80% пациентов с ГЭРБ, причем заболеваемость имеет прямую зависимость от возраста и длительности рефлюксного анамнеза. Чаще всего заболевание возникает в возрасте от 45 до 65 лет, мужчины болеют в два-пять раз чаще женщин; при малигнизации пищевода Барретта соотношение мужчин и женщин 9:1.

Синдром Барретта

Симптомы пищевода Барретта

Сложность диагностики синдрома Барретта заключается в том, что его клинические признаки полностью обусловлены гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, а выявить заболевание возможно только после биопсии эпителия. Наиболее частой жалобой (ее предъявляют три четверти пациентов) является изжога, возникающая из-за длительного воздействия кислой среды желудка на слизистую оболочку пищевода. Изжога чаще беспокоит после еды, физических нагрузок, наклонов туловища. Схожий патогенез имеет и возникновение отрыжки кислотой, желчью или воздухом. Регургитация пищевых масс из желудка в ротовую полость развивается из-за выраженной релаксации кардиального сфинктера, который не способен больше удерживать содержимое в полости желудка.

Гораздо реже больного может беспокоить дисфагия: обычно она развивается при выраженной метаплазии, а ее усиление, сопровождающееся рвотой и кровотечениями, может указывать на наличие аденокарциномы пищевода. Синдром Барретта часто связан с явлениями эрозивного эзофагита, которому сопутствуют хронические кровотечения, анемия, исхудание. Кроме того, такие симптомы, как дисфагия, кровотечения, анемия и кахексия обычно указывают на рак пищевода.

Диагностика синдрома Барретта

Морфологическое исследование биоптатов при синдроме Барретта обычно выявляет элементы желудочного эпителия в слизистой оболочке пищевода (цилиндрические эпителиальные клетки, фундальные, кардиальные и кишечные железы). Учитывая наследственную предрасположенность к синдрому Барретта и аденокарциноме пищевода, рекомендуется исследование уровня маркеров дисплазии пищевода в крови.

Отсутствие признаков метаплазии эпителия в биоптатах не позволяет исключить синдром Барретта у пациента. Довольно часто биопсия пораженных участков слизистой оболочки затруднена усиленной перистальтикой пищевода, рефлюксом желудочного содержимого, мелкоочаговым и рассеянным расположением патологических зон. Таким пациентам рекомендуют проводить динамические консультации эндоскописта с повторными биопсиями пищевода.

Лечение синдрома Барретта

На сегодняшний день оптимальные методы лечения синдрома Барретта, позволяющие добиться полного регресса клинических проявлений и гистологических изменений, находятся в стадии разработки.

Терапевтическая тактика при синдроме Барретта зависит от стадии заболевания и выраженности симптомов. При легкой и умеренной метаплазии эпителия лечение заключается в ликвидации клинических проявлений гастроэзофагеального рефлюкса, восстановлении нормального эпителиального покрова пищевода, предупреждении злокачественного перерождения.

Для лечения ГЭРБ используют немедикаментозные средства и лекарственные препараты. К немедикаментозным методам воздействия относят нормализацию режима дня и питания, лечение ожирения, сон в полусидячем положении, отказ от вредных привычек, тугих ремней, избыточных физических нагрузок.

Медикаментозная терапия включает антисекреторные препараты (блокаторы протонной помпы, при их непереносимости – блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов); антациды; прокинетики (метоклопрамид, домперидон). Наибольший эффект медикаментозного лечения достигается при комбинации трех этих групп препаратов. Если отмечается заброс желчи в пищевод, назначают урсодезоксихолевую кислоту. При наличии жалоб на чувство распирания и переполнения желудка после еды применяются ферментные препараты, не содержащие в своем составе желчные кислоты.

Исследования в области гастроэнтерологии показывают, что у пациентов, длительно получавших антисекреторные и антацидные препараты до выявления данного заболевания, сегмент пищевода Барретта значительно короче, а уровень метаплазии достоверно ниже, чем у больных, не использовавших указанные медикаменты.

Показаниями к оперативному лечению синдрома Барретта считают стриктуры пищевода, высокую степень метаплазии, резистентную к терапии язву пищевода, кровотечения из пищевода, высокий риск малигнизации. Для разрушения метаплазированного эпителия применяются эндоскопические методики: фотодинамическая, лазерная, плазменная аргонная терапия; электрокоагуляция и криодеструкция; эндоскопическая резекция слизистой оболочки пищевода.

Прогноз и профилактика синдрома Барретта

Прогноз при выявлении синдрома Барретта неблагоприятный. У пациентов с длинным сегментом метаплазированного пищевода эзофагеальный рак диагностируется в 0,5-1% случаев, при коротком сегменте метаплазии частота малигнизации значительно ниже. При коротком сегменте синдрома Барретта и низкой степени метаплазии возможен полный регресс эндоскопической картины на фоне консервативного лечения у 8% пациентов. Проведение антирефлюксной операции приводит к выздоровлению примерно у 4% больных.

Предупредить развитие синдрома Барретта возможно только путем своевременной диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Специфическая профилактика пищевода Барретта не разработана. Пациенты с синдромом Барретта, даже после эффективного консервативного и хирургического лечения, требуют ежегодного эндоскопического обследования с биопсией эпителия.



Пищевод Барретта (ПБ), под которым подразумевают доказанную эндоскопически и морфологически цилиндроклеточную кишечную метаплазию слизистой оболочки дистального отдела пищевода, является облигатным предраковым заболеванием, которое развивается как осложнение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) у ряда пациентов. В настоящее время в мире нет единого определения термина «пищевод Барретта». Это связано с целым рядом причин, в том числе с большой разнородностью патогистологических изменений участка трансформации эпителия в дистальном отделе пищевода — с наличием нескольких типов метаплазии и их мозаичным сочетанием даже в пределах одного биопсированного фрагмента. В то время как Американская ассоциация гастроэнтерологов настаивает на том, что для постановки диагноза «пищевод Барретта» обязательно выявление кишечной метаплазии в биоптатах из участка метаплазии слизистой оболочки дистального отдела пищевода [], Британское общество гастроэнтерологов (BSG) называет пищеводом Барретта любой тип цилиндроклеточной метаплазии (ЦМ), распространяющийся выше 1 см от уровня гастроэзофагеального перехода (ГЭП) []. По Международному консенсусу BOB CAT , пищеводом Барретта называют любой тип ЦМ слизистой оболочки дистального отдела пищевода, но с обязательным указанием в гистологическом заключении типа метаплазии [].
Определение ПБ, данное BSG, нашло немало сторонников и стало достаточно популярным, но не изменило биологической сути заболевания. Вот почему биоптаты, взятые на расстоянии

В дистальном отделе пищевода выделяют кардиальную, фундальную и кишечную метаплазию слизистой оболочки. Кардиальную метаплазию чаще можно встретить в коротком сегменте ПБ, это наиболее раннее метапластическое изменение пищевода в условиях ГЭРБ. При кардиальной метаплазии эпителий соответствует фовеолярному. При фундальной метаплазии добавляются элементы, характерные для слизистой оболочки тела желудка — главные и париетальные клетки. При кишечной метаплазии бокаловидные клетки в железах перемежаются с клетками фовеолярного типа. Иногда в биоптатах ПБ с кишечной метаплазией можно найти клетки Панета [].
У одного и того же пациента в биоптатах пищевода можно встретить различные типы ЦМ. При этом, как правило, кишечную метаплазию выявляют более проксимально в сегменте ПБ, а кардиальную и фундальную метаплазию — ближе к ГЭП. Обнаружено, что кишечная метаплазия встречается в два раза чаще в биопсиях из проксимальных отделов ПБ по сравнению с биопсиями, взятыми из пищеводно-желудочного соединения [].
Патогенез ЦМ пищевода в настоящее время связывают либо с трансдифференцировкой многослойного плоского эпителия, либо с транскоммитированием клеток- предшественников под действием рефлюкса в условиях заживления повреждения [].
Частота обнаружения бокаловидных клеток связана с градиентом pH вдоль сегмента ПБ: чем ниже pH (т. е., чем ближе к ГЭП), тем реже и в меньшем количестве выявляют бокаловидные клетки. Это связано, по всей видимости, с градиентом растворимости желчных кислот, который обусловлен значением pH: при низком pH ближе к ГЭП растворимость билиарных кислот минимальна, при средних значениях pH в проксимальном сегменте ПБ растворимость билиарных кислот повышается []. В исследовании на крысах показана патогенетическая роль желчных кислот в развитии ПБ с кишечной метаплазией и экспрессией CDX2 и MUC2 [].
Показано также, что кардиальные клетки могут подвергаться ранней энтерализации, т. е., сохраняя морфологию кардиальных клеток, экспрессировать маркеры кишечной дифференцировки: виллин и CDX2 [].

Ведутся дискуссии о том, является ли роль бокаловидных клеток исключительной при канцерогенезе в дистальном отделе пищевода или другие типы ЦМ тоже могут вносить свой вклад в развитие дисплазии и аденокарциномы пищевода. Эпидемиологические данные указывают на то, что частота опухолевой прогрессии выше у пациентов с кишечной метаплазией (0,38% в год) по сравнению с пациентами, у которых в биопсиях не выявлена кишечная метаплазия (0,07% в год) []. В другом эпидемиологическом исследовании, где длительность динамического наблюдения за пациентами составила 8–20 лет, такой закономерности не найдено []. Показано, что более чем у 70% пациентов с небольшими по размерам (до 2 см) аденокарциномами пищевода предшествующим изменением была цилиндрическая метаплазия пищевода, но не кишечного, а кардиального типа, которую обнаруживали вокруг участков аденокарциномы в биопсиях пищевода []. Эти данные подтверждены и другими авторами [], обнаружившими желудочный фенотип (экспрессию MUC5A и MUC6) при миниатюрных размерах опухоли (
Определить тип канцерогенеза можно при помощи иммуногистохимического исследования на основании экспрессии желудочных (MUC1, MUC5A и MUC6) и кишечных (MUC 2, CD10, CDX2, виллин и др.) маркеров.
1 см от уровня ГЭП, которая по определению BSG необходима для диагностики ПБ, — все шире используемый, но довольно условный критерий. Данные об участии в канцерогенезе пищевода ЦМ длиной
Целью нашего исследования было провести сравнительный морфологический анализ ЦМ пищевода, протяженностью < 1 см от уровня ГЭП (так называемого ультракороткого сегмента ПБ), классического ПБ с наличием бокаловидных клеток и ЦМ > 1 см от ГЭП с определением относительной частоты различных типов метаплазии, частоты реактивных изменений эпителия (так называемой неопределенной степени дисплазии) и дисплазии метаплазированного эпителия пищевода, а также выполнить иммуногистохимическое исследование фрагментов ПБ с разными типами метаплазии при наличии или отсутствии дисплазии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

< 1 см от ГЭП средний возраст пациентов составил 55,50 ± 1,10 лет (22–82 года), среди них 11 мужчин (средний возраст 50,09 ± 18,03) и 15 женщин (59,47 ± 14,57), соотношение мужчин и женщин 1 : 1,36. Группа пациентов с ЦМ > 1 см от ГЭП представлена 24 пациентами в возрасте 19–94 лет (средний возраст 52,21 ± 18,00 лет), среди них 7 мужчин (средний возраст 47 ± 20,05) и 17 женщин (средний возраст 53,5 ± 17,47), соотношение мужчин и женщин приблизительно 1 : 2,4. Группа пациентов с ПБ представлена 42 пациентами в возрасте 19–93 лет (средний возраст 61,80 ± 16,33), из них 29 мужчин (средний возраст 54,47 ± 21,79) и 13 женщин (69,23 ± 13,57), соотношение мужчин и женщин 2,23 : 1. Как тенденция у пациентов с ЦМ < 1 см и > 1 см от ГЭП прослеживается более молодой возраст по сравнению с пациентами с ПБ, однако статистически значимые различия не выявлены. Как в группах ЦМ пищевода < 1 см, так и при ЦМ > 1 см от ГЭП и при ПБ средний возраст у мужчин был несколько меньше, чем у женщин, поскольку мужской пол — один из факторов риска развития ГЭРБ.

< 1 см выявлена эндоскопическая картина аксиальной хиатальной грыжи, еще у 3 (11,5%) — признаки недостаточности кардии при отсутствии хиатальной грыжи. У 11 пациентов (45,83%) с ЦМ > 1 см от ГЭП при ЭГДС найдена хиатальная грыжа, а у 3 (12,5%) — недостаточность кардии. У 18 пациентов (42,86%) с ПБ выявлены эндоскопические признаки хиатальной грыжи, еще у 6 (14,29%) признаки недостаточности кардии.
Биопсированные фрагменты пищевода после стандартной обработки и получения гистологических срезов окрашивали гематоксилином и эозином, а также Шифф- реактивом в сочетании с альциановым синим. Вторая окраска помогает достоверно выявить бокаловидные клетки, а также различить бокаловидные и дистрофически измененные псевдобокаловидные клетки. Псевдобокаловидные клетки выявлены в 88,04% всех наблюдений.

В наблюдениях с кишечной метаплазией проводили морфометрический подсчет плотности бокаловидных клеток в железах: при наличии бокаловидных клеток, занимающих < 5% от всех эпителиоцитов в железах, пациентов относили к подгруппе с единичными бокаловидными клетками; если бокаловидные клетки занимали от 5 до 50%, пациентов относили к подгруппе с низкой плотностью бокаловидных клеток; когда бокаловидные клетки занимали > 50%, пациентов относили к подгруппе с высокой плотностью бокаловидных клеток.
В биопсированных фрагментах у всех пациентов с ЦМ
1 см от ГЭП проводили иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к MUC1 (1 : 100, Ventana; Roche), MUC2 (1 : 125, Ventana; Roche), MUC5A (1 : 250, Ventana; Roche), MUC6 (готовые антитела Ventana; Roche), CDX2 (1 : 125, Ventana; Roche) и виллину (готовые антитела; Leica).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При ЦМ . Распространенность разных типов метаплазии при ЦМ < 1 см над ГЭП" data-note="" >рис. 1) только кардиальная метаплазия была определена в 7 случаях (26,92%), фундальная — в 4 случаях (15,38%).
У 15 пациентов (57,69%) выявлена кишечная метаплазия с разной относительной плотностью бокаловидных клеток (Рис. 2. Относительное число бокаловидных клеток при ЦМ < 1 см от ГЭП" data-note="" >
рис. 3): кардиальная метаплазия — 14 наблюдений из 66 (21,21%), фундальная — 10 (15,15%), кишечная — 42 (63,64%), мозаичное сочетание трех типов метаплазии обнаружено в образцах биопсии 8 пациентов с ПБ (12,12%). В группе пациентов с ПБ (42 наблюдения с кишечной метаплазией; Рис. 4рис. 4) единичные бокаловидные клетки выявлены в 8 случаях (18,18%), низкая плотность бокаловидных клеток — в 15 случаях (43,09%), высокая плотность бокаловидных клеток — в 21 случае (47,73%).
1 см от ГЭП и ПБ выявляли несколько чаще, чем при ЦМ дистального отдела пищевода на расстоянии . Относительная частота различных типов метаплазии при ЦМ < 1 см и >рис. 5). При этом при ПБ в 3,5 раза чаще, чем при ЦМ . Относительное число бокаловидных клеток при ЦМ < 1 см от ГЭП и при ПБ" data-note="" >рис. 6).

1 см от ГЭП (66,67%), а признаки выраженного воспаления — у 8 пациентов (33,33%), у 11 пациентов выявлены эрозии метаплазированного пищевода (45,83%), из них у 1 пациента обнаружены участки изъязвления. Реактивные изменения выявлены у 5 пациентов с цилиндроклеточной метаплазией (20,83%): у 3 — с кардиальной метаплазией и у 2 — с фундальной. У одного пациента выявлена high-grade дисплазия метаплазированного сегмента на фоне кардиальной метаплазии (4,2%).
Признаки эзофагита с умеренной воспалительной инфильтрацией лимфоцитами и плазмоцитами найдены у 18 пациентов с ПБ (42,86%), а признаки выраженного воспаления — у 26 пациентов (57,14%); у 27 пациентов выявлены эрозии метаплазированного пищевода (64,29%), из них у 4 пациентов — участки изъязвления. У пациентов с ПБ эрозии обнаруживали в 2,1 раза чаще, чем при ЦМ < 1 см от ГЭП, и в 1,4 раза чаще, чем у пациентов с ЦМ > 1 см от ГЭП. При этом реактивные изменения эпителия наблюдали у 15 пациентов (35,71%). Таким образом, реактивные изменения эпителия желез определяли почти одинаково часто при ПБ и ЦМ < 1 см от ГЭП и в 1,7 раза реже при ЦМ > 1 см от ГЭП (при использовании критерия Манна–Уитни, p

При ЦМ . Low-grade дисплазия пищевода при ПБ. Б 1 см от ГЭП выявлен один случай с high-grade дисплазией (4,2% наблюдений; Рис. 7. А. Low-grade дисплазия пищевода при ПБ. Брис. 7Б).

1 см от ГЭП и 16 наблюдениях ПБ произведено иммуногистохимическое исследование с маркерами кишечной (MUC2, CDX2, виллин) и желудочной (MUC1, MUC5A, MUC6) дифференцировки. При кардиальной и фундальной метаплазии слизистой оболочки пищевода наблюдали насыщенную диффузную экспрессию MUC5A в цитоплазме поверхностного эпителия, неяркую диффузную экспрессию MUC1 в цитоплазме поверхностного эпителия, диффузную экспрессию MUC1, MUC5A и MUC6 в цитоплазме эпителия желез. Экспрессия MUC2 при кардиальной и фундальной метаплазии отсутствовала у всех пациентов. Очаговая экспрессия CDX2 при кардиальной и фундальной метаплазии выявлена у 5 пациентов (от единичных клеток до 30% площади фрагментов), а экспрессия виллина — во всех 8 случаях и занимала от 15–20 до 80% эпителия желез. Экспрессия кишечных маркеров (CDX2 и виллина) при кардиальной и фундальной метаплазии пищевода служит признаком субморфологической энтерализации. При ПБ с кишечной метаплазией во всех 16 случаях выявляли экспрессию кишечных маркеров (MUC 2, CDX2, виллин), которая в количественном отношении зависела от плотности бокаловидных клеток: цитоплазматическая экспрессия MUC2 занимала 10–50% клеток, ядерная экспрессия CDX2 составляла 10–90% эпителиальных клеток, включая цилиндрический эпителий желез, имеющий морфологию кардиального типа, цитоплазматическая экспрессия виллина обнаружена в 70–100% клеток эпителия желез. Поскольку бокаловидные клетки в метаплазированном эпителии ПБ располагаются между клетками фовеолярного типа, при кишечной метаплазии также выявляется экспрессия желудочных маркеров — MUC1, MUC5A и MUC6, которая, как правило, несколько слабее, чем при кардиальной метаплазии и занимает меньшую протяженность.
При иммуногистохимическом исследовании фрагментов ПБ с low-grade дисплазией диагностирована выраженная экспрессия MUC2, CDX2 и виллина, а также слабая экспрессия MUC1, MUC5A и MUC6, в 1 наблюдении high-grade дисплазии на фоне кардиальной метаплазии выявлена экспрессия MUC1, MUC5A, MUC6 и виллина при негативной экспрессии MUC2 и CDX2.

В исследовании проведен сравнительный морфологический анализ биоптатов ЦМ < 1 см от ГЭП, ЦМ > 1 см от ГЭП составило 1 : 2,4, а при ПБ — 2,23 : 1. Средний возраст у мужчин во всех группах был несколько меньше, чем у женщин, поскольку мужской пол — один из факторов риска развития ГЭРБ. Считается, что кардиальная метаплазия является самым ранним типом ЦМ пищевода при ГЭРБ. И действительно, в нашем исследовании только кардиальная метаплазия выявлялась несколько чаще при ЦМ < 1 см (26,92%), чем при длине метаплазированного сегмента C0M1,5–C13M14 (21,21%). При длине метаплазированного сегмента пищевода > 1 см от ГЭП бокаловидные клетки обнаруживались чаще: при этом высокую плотность бокаловидных клеток при ПБ наблюдали в 3,5 раза чаще, чем при ЦМ

1 см от ГЭП и были связаны с тяжестью воспаления (при использовании критерия Манна–Уитни, p < 0,05). При ПБ дисплазию выявляли значительно чаще (в 19,05% наблюдений), чем при ЦМ > 1 см от ГЭП) пути канцерогенеза, однако кишечный путь в нашей выборке по распространенности преобладал, несмотря на миниатюрные размеры участков дисплазии (до 2 мм).

ВЫВОДЫ

< 1 см от ГЭП — чаще при наличии бокаловидных клеток. Наличие реактивных изменений эпителия было связано с тяжестью эзофагита. Истинная дисплазия выявлена в 8 наблюдениях с ПБ (low-grade дисплазия — 19,05% наблюдений) и в 1 наблюдении ЦМ пищевода > 1 см от ГЭП (high-grade дисплазия — 4,2% наблюдений). При иммуногистохимическом исследовании с маркерами желудочной и кишечной дифференцировки признаки субморфологической энтерализации выявлены во всех фрагментах пищевода с кардиальной и фундальной метаплазией и у пациентов с ПБ в зонах с отсутствием бокаловидных клеток.


Информация получена с сайтов:
, ,