Ричард Фарелл, Марк Пепперкорн
Отдел гастроэнтерологии, Центр воспалительных заболеваний кишечника, Медицинский центр имени лекарства при заболевании
Язвенный колит - это хроническое воспалительное заболевание прямой и толстой кишки. Результаты исследований воспаления кишечника в клинике и на животных показывают, что язвенный колит развивается от такого действия факторов среды, при котором теряется толерантность к нормальной кишечной флоре, если у организма-хозяина имеется соответствующая генетическая предрасположенность.
и средней степени заболевания достигнут определенный прогресс, но за последнее время не появилось Диаконисы Бете Исраэль, Гарвардская школа медицины, г. Бостон, штат Массачусетс, США Хотя, в общем, в лечении данного болезни Крона, данных по биологическим средствам лечения язвенного колита весьма мало. В контролируемых клинических ни одной новой методики. В отличие от действующие начала. Из всей совокупности изучаемых факторов наиболее перспективными представляются пробиотики.испытаниях изучается несколько факторов, вышедших из эксперимента, а также традиционные слизистой прямой и толстой кишки. В 1990-е годы мы стали глубже понимать Язвенный колит - это распространенное по всему миру, хроническое, идиопатическое воспалительное заболевание в патогенезе язвенного колита. Хотя, в общем, результаты лечения этой болезни стали лучше, но в последнее роль факторов микросреды, и, в особенности, микрофлоры кишечника, а также генетических и иммунных факторов новой методики. Самые эффективные виды лечения всё больше отвечают требованиям доказательной время не было разработано ни одной [I]. Успех лечения зависит от выбора лекарств, соответствующих тяжести и локализации заболевания у медицины, чётче стали очерчиваться стадии лечения - индукционное и поддерживающее и средне-тяжелых форм. Хотя мощные иммуномодуляторы азатиоприи и 6-меркаптопурин получают растущее признание как средства данного больного, причем аминосалицилаты являются основой лечения легких к тому, что на практике применяется циклоспорин в высоких дозах, и то, только при тяжелом лечения стероид-зависимого заболевания, но проблема токсичности этих веществ привела инфликсимаба (infliximab) и других биологических препаратов у данных больных. Имеется ряд перспективных активном язвенном колите. К несчастью, недостаточно еще клинических данных по применению клинических испытаниях. К ним относятся иробиотики. Широко известно, что колоректальный рак может быть осложнением экспериментальных и традиционных активных факторов, изученных в контролируемых к практике колоноскопического скрининга, и не выработано оптимальной стратегии. К важным достижениям язвенного колита, однако, до сих пор нет единого подхода классификации колоректальной эпителиальной неоплазии, получение данных в поддержку эндоскопического лечения относятся: высокая степень согласия среди натоморфологов по сведений о том, что аминосалицилаты препятствуют развитию колоректального рака. Мы представляем обзор недавних достижений в полиповидиых диспластических образований при хроническом колите, а также накопление методов, которые сейчас только появляются. Кроме того, мы анализируем формирующиеся подходы к уменьшению понимании патогенеза язвенного
Достижения в понимании патогенеза
колита, современного лечения и
Многие данные из наблюдений за больными, а также из экспериментов с животными риска колоректального рака.Внегеномные факторыфакторов среды, которые у людей с генетической предрасположенностью вызывают срыв регуляторных указывают на то, что язвенный колит является результатом действия [2, 3J. Малая величина конкордантности по язвенному колиту у монозиготных близнецов механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии болезни Крона (44-50%) является самым сильным свидетельством того, что для патогенеза язвенного колита факторы (6-14%), по сравнению с близнецовой конкордантностью при [4, 5]. Из всех факторов среды больше всего удивляет курение, которое препятствует развитию местной среды более важны, чем генетические факторы эффект) . В одном исследовании констатировано, что у лиц, ранее куривших помногу, а затем бросивших, а также у всех бросивших курить, у некурящих и язвенного колита (а при болезни Крона оказывает вредоносный колита, составил, соответственно 4,4, 2,5, 1,0 и 0,6 . По-видимому, ингредиентом, вносящим наибольший вклад в эти закономерности, является никотин, но механизм остается неясным. Было показано, что курение влияет у курящих относительный риск развития язвенного образование слизи в толстой кишке ; в то же время, курение и никотин на клеточный и гуморальный иммунитет, а также повышает том, что курение может влиять на проницаемость кишечной стенки, но концентрация провоспалительных тормозят моторику толстой кишки. Нет данных о язвенном колите существенно ниже у курящих, с чем у некурящих [12). Результаты исследований in-vivo показали, что никотин оказывает цитокинов интерлейкина-1бета и интерлейкина-8 в слизистой толстой кишки при язвенном колите, однако, никотин не действует на клетки Th-1.
Описания отдельных случаев, наблюдения в динамике подавляющее действие на функцию Т-хелперов-2 (Th-2), которые преобладают при препараты могут спровоцировать обострение язвенного колита и даже иногда и эпидемиологические исследования показывают, что нестероидные противовоспалительные механизмов называются: понижение выработки простагландина, защищающего слизистую, и стимуляция способности лейкоцитов к прикреплению и к миграции. Хотя поначалу такие вызывать болезнь de novo . В качестве возможных течение > 15 летСОХ-2 в этом отношении не менее активны, чем индометацин . Результаты популяционного американского эффекты объясняли ингибированием цикло-оксигеназы-1 (СОХ-1), но селективные ингибиторы месяцев до начала язвенного колита, несло с собой двукратное увеличение риска исследования с контрольной в течение >8 летгруппой показали, что применение контрацептивов, приходящееся на 6 несвязанным с повышенным риском, кроме того, в итальянском контролируемом исследовании с большей этого заболевания , но длительное применение
этих препаратов оказалось фактором риска .Повышенный риск болезни, как сообщалось, связан с перенесением многих детских инфекций выборкой было показано, что оральные контрацептивы не являются существенным возрасте оказывала самый сильный профилактический эффект в отношении развития и с искусственным «скармливанием [17, 24). Аппендэктомия в молодом с группами контроля , и очень масштабное популяционное исследование недавно язвенного колита . Это наблюдение было подтверждено в исследованиях и язвенным колитом у больных, которым операция проведена в возрасте до вновь показало обратную зависимость между аппендэктомией возрасте наблюдалось подавление развития колита, что указывает на иммунологическую роль аппендикса, либо на то, что находящийся в 20 лет . У мышей, лишенных Т-клеточных рецепторов-ос, после удаления цекального сегмента в месячном с этим возбудителем антиген играют роль в патогенезе язвенного аппендиксе потенциальный возбудитель инфекции или связанный сокращался только у больных, которые перенесли аппендэктомию по поводу аппендицита колита. В популяционном исследовании риск язвенного колита случайно или но поводу неспецифической абдоминальной боли. Такой результат показывает, что, скорее всего, не сама аппендэктомия, а приводящий к или мезентериального лимфаденита, а не у тех, кому аппендикс удален защищает от последующего развития язвенного колита, и, вопреки некоторым авторам , сама аппендэктомия имеет аппендэктомии воспалительный процесс в молодом возрасте данной обратной закономерности заключается в том, что генетическая предрасположенность
Микробные факторы
к язвенному колиту, вероятно, защищает от развития ограниченную профилактическую или лечебную роль. Другое возможное объяснение о связи микрофлоры толстой кишки с патогенезом язвенного колита аппендицита.Наибольшее число свидетельств и живущими в искусственной среде, в которой отсутствуют специфические возбудители. У этих животных накоплено при наблюдениях за животными, подвергнутыми генной инженерии непатогенной бактериальной микрофлорой, характерной для толстой кишки, причем эта болезнь не развивается в развивается язвенный колит, если они входят
Генетические факторы
в контакт с действия [З].Хотя язвенный колит с высокой частотой стерильной среде, лишенной микробов. Более того, экспериментальный колит ослабевает, если животных лечат антибиотиками широкого спектра среди евреев, чем среди неевреев , но при болезни Крона , по сравнению с встречается в некоторых семьях , и более распространен монозиготных близнецов [4, 5] и уровень конкордантности у следующего поколения по форме заболевания. Однако, при язвенном колите, по сравнению с язвенным колитом, выше заболеваемость в семьях, уровень конкордантности для пула лейкоцитарных антигенов, регулирующими иммунный отпет . Даже при поправках на этническое происхождение болезню Крона, отмечается более существенная связь с генами как наиболее сильная среди больных с распространенным язвенным колитом. Сообщалось о положительной подтипом DRB1*1502) и с редкими аллелями DRB1*0103 и DRB1*12, в то же и на гетерогенность болезни, данная снизь проявляется время отмечалась отрицательная связь с DR4 и DRw6 [2, 54]. И, псе же, гены, обусловливающие подверженность к связи с DR2 (в особенности с человека, и исследования с обзором всего генома показали связь между язвенному колиту, очевидно, лежат за пределами
зоны лейкоцитарных антигенов хромосом [55J.Хотя язвенный колит и болезнь Крона язвенным колитом и регионами III, VII и XII тяжесть этих болезней [54, 56], широту распространенности патологических изменений , чувствительность к стероидам имеют некоторые сходные гены подверженности, но, очевидно, разные гены определяют [59J. Хотя нет данных, что полиморфизм антагониста рецензоров интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей а [40, 58 J. потребность в стероидах и внекишечные проявления общей подверженности язвенному колиту, но полиморфизм антагониста рецепторов интрелейкина-1 может влиять являются факторами сильного риска в плане . При молекулярном генотипировании получены предварительные данные, что врожденный полиморфизм по MUCU, то есть, по гену, который кодирует кишечные на тяжесть и
Иммунные факторы
распространенность этого заболевания, особенно у лиц, позитивных на pANCA язвенного колита .Хотя роль цитокинов при язвенном колите муцины, также может быть связан с патогенезом развившемся колите, происходит модифицированная реакция Т-2-лимфоцитов, для которой характерно накопление таких цитокинов, как интерлейкин-5 и интерлейкин-10, но не интерлейкина-4 168]. Наоборот, в работах, изучавших цитокины слизистой не столь изучена, как при болезни Крона, но есть данные, что при уже геноме мышей, подчеркивается важность интерлейкина-4 как ключевого фактора в патогенезе активного колита [69, 70]. Результаты исследований мышей и модель с двойным выключением в роста опухолей в, образуемые, соответственно, в Т-лимфоцитах CD4+, в Т-регуляторных клетках 1-го типа (Тг-1) и в Th-3, играют ведущую роль в формировании толерантности к внутрипросветным антигенам с выключениями в геноме также показали, что иммунорегуляторные цитокины, интерлейкин-10 и фактор и разрешение колита посредством стимуляции Th-3-регуляторных клеток, специфических в отношении данного антигена, при этом сдвигается [71, 72]. Более того, приём антигена внутрь может вызвать толерантность последствия для лечения, и может объяснять
Достижения в лечении
эффекты пробиотиков в клинических исследованиях.баланс между регуляторными и эффекторными Т-клетками , что имеет важные язвенного колита, но до сих пор не предложено инновационной терапии, которая бы радикально Хотя достигнуто общее улучшение результатов лечения лечения все больше опираются на доказательность и все больше изменила принципы лечения этой болезни. Самые лучшие результаты в последнее время подробно описывалось в обзорах [1, 74, 75], поэтому мы ограничимся разделяются на индукционное
Методы, прочно вошедшие в практику
и поддерживающее лечение. Лечение язвенного колита действующими началами.Аминосалицилаты являются основой для индукции ремиссии усовершенствованиями существующих методов лечения и новыми степени тяжести, а также для поддержания ремиссии [76, 77]. Накапливающиеся данные контролируемых исследований и мета-анализов постоянно подтверждают при язвенном колите легкой или средней мезалазина (inesalazine) превосходит по своему эффекту оральный приём мезалазина и тоническую ранее установленную зависимость «доза-эффект» для этих препаратов. Было показано, что топическое применение язвенным колитом . В то же время, есть данные, что сочетание оральных и топических 5-аминосалицилатов более эффективно, чем каждая из аппликацию кортикостероидов у больных с дистальным терапии и для поддерживающего лечения дистальной формы заболевания легком этих форм в с бутиратом ограничено назначать максимально переносимые дозы аминосалицилатов (в том числе, с комбинированием форм отдельности для индукционной из-за её неприятного запаха, и поэтому изучаются
оральные формы SCFA в виде капсул с чувствительностью к рН. Семена растения Plantago ovata (применяемые для получения пищевой клетчатки) перерабатываются бактериями кишечника с образованием довольно большого количества фекального бутирата. Эти семена хорошо переносятся и имеют ту же способность к поддержанию ремиссии при язвенном колите, что и мезалазин .В 1990-х годах накапливались доказательства терапевтической роли нефракционированного гепарина. К возможным механизмам действия относятся: антикоагулянтные эффекты, противовоспалительное действие посредством подавления рекрутирования нейтрофилов и сокращения продукции провоспалительных цитокинов или активных метаболитов кислорода, стимуляция заживления изъязвлений кишечника посредством связывания с фактором роста фибробластов [12Н, 129]. В одном неконтролируемом исследовании 75% больных, поступивших на лечение по поводу тяжелого стероид-резистентного язвенного колита, вошли в ремиссию в течение 1-й недели внутривенного
применения гепарина как дополнительного вида лечения, при этом не произошло увеличения трансанального выделения крови . В мультцентровом рандомизированном исследовании больных со среднетяжелым или с тяжелым язвенным колитом обнаружено, что монотерапия гепарином (в дозе, увеличивающей частичное тромбопластиновое Левосторонний колит в кортикостероидов только 48% больных язвенным колитом уже прекратили принимать эти препараты и избежали операцию, 22% были зависимы от стероидов, а 29% больным потребовалась операция . Долговременная польза (в виде поддержания ремиссии и снятия необходимости в стероидах) от применения азатиоприна и 6-меркаптопурина [75, 86, 87] значительно перевешивает возможный риск . Фармакогенетические исследования показали, что дозы азатиоприна и 6-меркаптопурина могут определяться по индивидуальным особенностям генотипа . Однако, необходимо проведение проспективных исследований для определения оптимальных доз этих лекарств и терапевтического диапазона активного метаболита 6-тиогуанина, а также стоимости скрининга, при котором можно определять активность тиопурин-метилтрансферазы (латинское сокращение: ТРМР). Контролируемые исследования показали, что, в отличие от ситуации при болезни Крона, при язвенном колите метотрексат не эффективен в качестве индукционного и поддерживающего лечения больных, у которых нельзя применять стероиды . Мофетил микофенолата (Mycophenolate mofetil) является мощным ингибитором инозин-монофосфат-дегидрогеназы и биосинтеза пуринов в лимфоцитах на предмет возможной активности при язвенном колите. По сравнению с циклоспорином, такролимус имеет тот же профиль иммуносупрессивных свойств и побочных эффектов, однако он лучше всасывается при приеме внутрь. В самом крупном
исследовании такролимуса [133J 14-ти больным стероид-резистентным язвенным колитом сначала, в течение 1 недели, внутривенно вводился такролимус в дозе 0,01-0,02 мг/кг в день, а затем они переходили на ежедневный приём препарата внутрь. У 10 из этих 14 больных по прошествии 14 дней от начала лечения наблюдалось улучшение. 7 больных с тяжелым язвенным колитом получали такролимус per os, и у 5 из них отмечалась немедленная положительная реакция. Ввиду наличия у такролимуса серьезных побочных эффектов, необходимы контролируемые исследования, и только затем можно ставить вопрос о введении его в рутинную практику.Колоноскопия до уровня слепой кишки: по меньшей мере, 33 биопсий в случайных локусах,либо 4-квадрантные биопсии через каждые 10 см (максимально возможное общее число образцов);удаление всех диспластичных очагов поражения или разрастании (ДОПР), если позволяет техникаРаспространенный язвенный колит стероидам, и спустя 1 год после назначения тяжелым язвенным колитом показывают, что, по прошествии 3-5 лет за счет лечения циклоспорином 53-62% больным удается избежать колэктомию [101, 102]. Добавление азатиоприна или 6-меркаптопурина к схемам лечения рекомендуется у всех больных, у которых отмечается эффект от циклоспорина, так как у больных, переходящих на хронический прием препаратов, эти лекарства позволяют предотвратить определенное число колэктомий . У больного, принимающего эти лекарства, качество жизни страдает не так сильно, как после колэктомий . Применение циклоспорина per os принесло разочаровывающие результаты, но данные немаскированных исследований показывают, что у ряда больных циклоспорин в форме микроэмульсии (Neoral), для которой характерно лучшее всасывание при приеме внутрь, может представлять экономически эффективный способ поддерживающего лечения [104, 105]. Предварительные сообщения о пользе циклоспориновых клизм при активном дистальном язвенном колите не
Новые методы
подтверждены в плацебо-контролируемых работах .В ранних, плацебо-контролируемых исследованиях было тяжести. Следовательно, всем больным необходимо следует рассмотреть вопрос о топическом или парэнтеральном применении кортикостероидов.Изучены эффекты будесонида (budesonide) при язвенном колите. Будесонид представляет собой мощный кортикостероид, системная активность которого мала, так как при всасывании он непосредственно поступает в печень, где метаболизируется. Контролируемые исследования показали, что клизмы с этим препаратом эффективны в индуцировании ремиссии дистального язвенного колита , и что оральная форма с контролируемым высвобождением так же эффективна, как преднизолон при лечении активного дисталыюго и распространенного колита, но в отличие от преднизолона, не вызывает-столь выраженного эндогенного подавления кортизола . Хотя первоначальное контролируемое исследование продемонстрировало существенное
превосходство клизм с будесонидом над ретенционными преднизолоновыми клизмами при активном дистальном колите , но последующие многоцентровые исследования показали сходную эффективность у будесонида и преднизолона в клизмах , а также у будесонида и мезалазипа в клизмах .У многих больных с язвенным колитом аминосалицилаты и кортикостероиды оказываются неэффективными, что не зависит от степени распространенности заболевания. Результаты популяциоппого исследования показали, что 16% больных резистентны к колите и при этом довольно безопасны. Долговременные исследования больных вводить более высокие дозы.
Имеются данные, что дистальные колоноциты сильно зависят от находящихся в просвете кишки жирных кислот с короткими цепочками (short chain fatty acids - SCFA), которые образуются в бактериях, и особенно это относится к бутирату. Следовательно, язвенный колит может возникать от голодания колоноцитов, вызванного нарушенным метаболизмом SCFA. Наблюдения, свидетельствующие об эффективности клизм с бутиратом при колите вы ведения, стимулировала клинические испытания у больных дистальным язвенным колитом. Хотя в одном контролируемом исследовании не выявлено эффективности 60-миллилитровой клизмы с бутиратом по одному разу в ночное время , но в другом исследовании продемонстрировано, что длительное лечение приводило к существенному улучшению, если судить по фискальному обследованию и эндоскопии . К сожалению, практическое применение клизмы дистального типа) - в течение, по меньшей мере, 4-6 недель, и только потом . Этот препарат сравнивался с азатиоприном в небольшом немаскированном исследовании, проведенном в Германии . Получены данные, говорящие в пользу того, что у больных со стероид-зависимым язвенным колитом замена стероидов на азатиоприн более безопасна и более эффективна, чем переход к микофенолату [92J.Данные контролируемых исследований показывают, что внутривенное введение циклоспорина в высокой дозе (4 мг/кг) вызывает ремиссию у 60-80% больных с тяжелым язвенным колитом [93-95]. Хотя большинство побочных
эффектов выражены слабо, и с ними можно справиться небольшой корректировкой дозы, но частота тяжелых и иногда смертельных оппортунистических инфекций [96-98], особенно пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, достаточно высока. Отсюда -законные опасения и ограничения в использовании данного препарата. Циклоспорин следует применять только в специализированном учреждении третьего уровня, где накоплен соответствующий опыт, и где есть возможность рутинно определять концентрацию в крови. При язвенном колите циклоспорин и стероиды применяются в дозах того же порядка, что и при трансплантации органов. Следовательно, если циклоспорин в высоких дозах комбинируется с другими иммуномодуляторами, включая стероиды, необходимо рассмотреть вопрос о профилактике инфекции P.carinii клотримазолом . Результаты исследований показывают, что применение более низких доз циклоспорина (2 мг/кг) или Монотерапии циклоспорином могут быть эффективными при тяжелом язвенном у некурящих. Следовательно, с клизмами и рН-зависимыми капсулами можно метилпреднизолоном, и она сопровождалась дополнительной кровопотерей . Впрочем, в другом рандомизированном исследовании, в ходе которого все больные получали аминосалицилаты, было показано, что при тяжелом язвенном колите гепарин был столь же эффективен, как внутривенное введение кортикостероидов, и хорошо переносился . Роль, которую должен играть гепарин, остается неясной. Гепарин мог бы применяться как дополнительная методика при кратковременном лечении рефракторных больных, при этом гепарин мог бы играть роль «моста» для перехода к другому иммуносупрессивному препарату. Необходимы данные долговременного наблюдения, чтобы прояснить исходы и особенности лечения больных, у которых выявляется положительная динамика в ответ на гепарин.
Такролимус (Tacrolimus) (FK506) - это макролидный лактон, ингибирующий Т-клеточные реакции через связывание иммуноглобулинов и через подавление фосфорилирования кальциневрина. Первоначально такролимус был разработан для применения в трансплантологии и при аутоиммунных болезнях, кроме того, он был изучен показано, что эйкосапентаеноевая кислота (eicosapentaenoic acid) - активный ингредиент препаратов рыбьего жира и мощный ингибитор синтеза лейкотриена и иммунной реактивности является эффективным методом лечения колита легкой и умеренной степени [116, 117]. Однако, нет свидетельств, что рыбий жир эффективен в качестве поддерживающей терапии , к тому же соблюдение рекомендаций затруднено из-за большого числа капсул, которое приходится ежедневно принимать; дополнительную проблему представляет запах рыбы, который примешивается к дыханию. Было показано, что у больных с легкой и средней степенью активного колита сульфасалазин даёт лучший эффект, по сравнению с жирной кислотой омега-3 рыбьего жира .Накожные наклейки никотина могут поставить под контроль активный язвенный колит легкой и средней степени [120, 121]. Однако, их эффективность оказывается меньшей, чем у средних
Техника обследования
доз кортикостероидов , и такие наклейки не поддерживают ремиссию . В некоторых исследованиях, носивших предварительный характер, оценивалась эффективность разных |
Кандидаты
его трансдермальной формы и особенно сильны |
Рис. 1. Стратегия регулярных обследований при хроническом язвенном колите для выявления колоректального рака.
* Диспластичный очаг поражения или разрастание (ДОПР = DALM), который не выглядит как аденома, то есть патологическое разрастание слизистой, циркулярное или секторное сужение, либо опухоль на широком основании;
** Диспластические полипы можно без какого-либо опасения лечить эндоскопически. при условии, если прилегающая слизистая не диспластична [153. 154].
Полная библиография к статье находится в редакции журнала
1 апреля 2003 г.
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)