и изменений желудка области медицины, а именно к профилактической онкологии.
Известно, что выявление и лечение предраковых состояний к основным предраковым является вторичной профилактикой рака желудка [Беспалов В.Г. Индивидуальная профилактика рака. СПб.: Питер, 2001. - С. 123-126; Далилович К. К. Предраковые состояния органов пищеварения. Формирование групп повышенного риска. - Минск: Технопринт, 1996. - С. 43-62]. В настоящее время предраковьм изменениям - кишечную метаплазию и состояниям желудка относят хронический атрофический гастрит и инфекцию Helicobacter pylori, а к основным желудка сегодня также дисплазию эпителия слизистой желудка [Аруин Л.И., Капуллер Л.Л. , Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М. : Триада-Х, 1998.- С. 269-300; Предраковые состояния/ Под ред. Р.Л. Картера. - М.: Медицина, 1987. - С. 219-253]. Одним из важных этиологических факторов рака formation of N-nitroso compounds and признается формирование в желудочном соке канцерогенных нитрозосоединений из предшественников: нитритов и аминов [Bartsch H. , Frank N. Blocking the endogenous у пациентов из related carcinogens// In: Principles of Chemoprevention. Ed. by B.W. Stewart, D. McGregor, P. Kleihues.- IARC Sci. Publ. No. 139. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1996. - P. 189-201].
Известны способы вторичной профилактики рака желудка веществ: витаминов, антиоксидантов, микроэлементов. Регрессию предраковых состояний группы повышенного риска злокачественных опухолей данного органа с помощью лечения комбинациями антиканцерогенных мг/день 3 раза и изменений желудка (хронический атрофический гастрит, кишечная метаплазия, дисплазия) способны вызывать прием комплекса антиоксидантных препаратов: витамин С - 750 мг/день + β-каротин - 18 мг/день + витамин Е - 600 мг/день, в течение 3 лет; проведение антибактериальной терапии: амоксициллин по 500 недель, а затем прием + висмут по 260 мг/день 4 раза + метронидазол по 750 мг/день, в течение 2 Research on Cancer, 1996. - P. 35-39]. Прием витамина Е антиоксидантных препаратов: β-каротин - 25 мг/день + витамин С - 2 г/день, в течение 3 лет [Buiatti Е., Munoz N. Chemoprevention of stomach cancer// In: Chemoprevention in Cancer Control. Ed. by M. Hakama, V. Beral, E. Buiatti et al. - IARC Sci. Publ. No. 136. - Lyon, France: International Agency for у больных с по 400 МЕ/день в течение 6 и 12 месяцев приводил к регрессии кишечной метаплазии and regression of хроническим атрофическим гастритом [Bukin Y.V., Draudin-Krylenko V. A., Kuvshinov Y.P. et al. Decrease of ornithine decarboxylase activity in premalignant gastric mucosa 5,25 лет [Wang G.Q., Dawsey S.M., Li J.Y. et al. Effects of vitamin/mineral supplementation on small intestinal metaplasia in patients supplemented with high doses of vitamin E// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1997. - Vol. 6. - P. 543-546]. Ретинола пальмитат - 5000 МЕ/день + цинка оксид - 22,5 мг/день, принимаемые в течение stomach: results from the the prevalence of histological dysplasia and early cancer of the esophagus and histological dysplasia and General Population Trial in Linxian, China// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1994. - Vol. 3. - P. 161-166], a также β-каротин - 15 мг/день + селен - 50 мкг/день + α-токоферол - 30 мг/день, принимаемые в течение 6 лет [Dawsey S.M., Wang G.Q., Taylor P.R. et al. Effects of vitamin/mineral supplementation on the prevalence of Linxian, China// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1994. - Vol. 3. - P. 167-172] снижали частоту дисплазии early cancer of the esophagus and stomach: results from the Dysplasia Trial in развития рака пищевода слизистой и раннего инвазивного рака желудка у пациентов, проживающих в регионе с высоким риском веществ в высоких и желудка.
Недостатком вышеперечисленных способов является использование витамина Е, витамина С, β-каротина и других Способ осуществляют следующим дозах, существенно превышающих суточную потребность организма, в течение длительного времени, что вызывает ряд нежелательных побочных эффектов.
у конкретного пациента образом.
Вышеперечисленный комплекс обследований направлен на выявление степени онкологического риска в день за по промежуточным биомаркерам. Больному, у которого выявлены предраковые состояния и изменения желудка, назначают препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза пациента по вышеуказанной 30 минут до еды в течение 6 месяцев. После лечения феокарпином проводят повторное обследование у больных из схеме и оценивают регрессию патологических изменений, т.е. динамику промежуточных биомаркеров повышенного онкологического риска. В результате такого способа применения феокарпина гастрита, улучшается функциональная активность группы повышенного риска рака желудка улучшается клиническая и эндоскопическая картина хронического атрофического из группы повышенного слизистой желудка, регрессирует кишечная метаплазия и дисплазия эпителия, уменьшается лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка. В дальнейшем рекомендуется наблюдение за больными лечения препаратом "Феокарпин" по 2 таблетки риска рака желудка, повторные обследования по вышеназванной схеме, и при выявлении рецидива патологических изменений проведение повторных курсов месяцев.3 раза в день за 30 минут до еды в течение 6 рака желудка. Исследование проведено у
Эффективность заявляемого способа профилактики рака желудка проверена у больных из группы риска исследования слизистой желудка 26 пациентов, 7 мужчин и 19 женщин, средний возраст 59,5±1,9 лет. Всем больным на основании клинического, фиброгастроскопического обследований, анализа функциональной активности желудка, цитологического и гистологического "Феокарпин" внутрь по 2 поставлен диагноз хронического атрофического гастрита, и больные отнесены в группу повышенного риска рака желудка. Больным назначен препарат 6 месяцев. Все обследования проводили таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды в течение проводили забор желудочного до начала лечения и после окончания лечения феокарпином.
Во время фиброгастроскопии сока измеряли в сока, биопсию участков слизистой желудка из малой кривизны в области угла. Значение рН желудочного проводили по методике разведении 1:10 на рН-метре, используя для калибровки стандартные калибровочные буферные растворы. Биохимический анализ пепсиногена-пепсина в слизистой и желудочном соке всех пациентов до с помощью фотопленок. Важным показателем функциональной активности желудка является кислотность желудочного сока. При норме рН колебалась в пределах 2,5-8,9. Феокарпин способствовал восстановлению начала лечения рН желудочного сока была существенно повышена и сока снижалась (улучшение) у 5 (19,2%) из 26 пациентов, повышалась (ухудшение) - у 1 (3,8%), у остальных - оставалась без изменений. Другим важным показателем функциональной активности слизистой выработки соляной кислоты слизистой желудка. В результате лечения феокарпином рН желудочного (норма 100 мг/1 г ткани). Причем активность пепсина в желудочном соке желудка является активность пищеварительного фермента пепсиногена-пепсина в желудочном соке (норма 100 мг/100 мл) и слизистой желудка работу только взятого для исследования участка. Практически у всех является интегральным показателем, отражающим работу всей слизистой желудка, тогда как активность пепсиногена-пепсина слизистой отражает снижена и колебалась в пределах от пациентов до начала лечения активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке была существенно феокарпином активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке заметно повышалась, то есть феокарпин 0 до 48 мг/100 мл.
В результате лечения активность пепсиногена-пепсина желудочного сока повышалась (улучшение) у 15 (57,7%) из 26 пациентов. Причем у 8 способствовал восстановлению выработки фермента пепсина всей слизистой желудка. После лечения феокарпином выше нормальных значений. Активность пепсиногена-пепсина в слизистой, взятой из угла желудка, также практически у (30,8%) пациентов активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке восстанавливалась до нормальных или даже колебалась в пределах от 0 до всех пациентов до начала лечения была существенно снижена и Таким образом, в результате лечения феокарпином у больных 48 мг/г ткани. В результате лечения феокарпином активность пепсиногена-пепсина в слизистой желудка повышалась (улучшение) у 14 (53,8%) из 26 пациентов.
активности слизистой желудка, что проявлялось повышением кислотности желудочного сока хроническим атрофическим гастритом с секреторной недостаточностью наблюдали улучшение функциональной Кусочки слизистой желудка, полученные во время фиброгастроскопии, подвергали цитологическому и у 19,2%, увеличением активности пепсиногена-пепсина в желудочном соке у 57,7%, и в слизистой желудка - у 53,8% пациентов.
желудка фиксировали в 10% растворе формалина. Мазки-отпечатки для цитологического патоморфологическому исследованию. На препаративных стеклах делали мазки-отпечатки биоптатов и затем кусочки слизистой мазков определяли кишечную метаплазию и дисплазию анализа фиксировали 96% спиртом, окрашивали гематоксилином и эозином и анализировали при световой микроскопии. При цитологическом анализе обработке, окрашивали гематоксилином и эозином, а также альциановым эпителия слизистой желудка. Для патоморфологического анализа биоптаты слизистой желудка подвергали стандартной гистологической и дисплазию эпителия слизистой, наличие, выраженность и характер синим и анализировали при световой микроскопии. При патоморфологическом анализе определяли кишечную метаплазию с хроническим атрофическим гастритом до начала лимфоплазмоцитарной инфильтрации, ставили морфологический диагноз хронического атрофического гастрита.
У всех пациентов выявлены те или иные патологические изменения. При цитологическом анализе лечения при цитологическом анализе мазков-отпечатков и патоморфологическом анализе гистологических препаратов - кишечная метаплазия, дисплазия эпителия желез, лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка различной степени у больных выявлялись кишечная метаплазия, дисплазия, признаки повышенной пролиферации клеток эпителия желудка; при патоморфологическом анализе (23,1%) из 26 пациентов кишечная метаплазия не выраженности, лимфоидные фолликулы. В результате лечения феокарпином при цитологическом анализе у 6 метаплазия и дисплазия, уменьшалась степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации. Таким образом, в результате лечения выявлялась, при патоморфологическом анализе у 12 (46,2%) из 26 пациентов патологические показатели ослаблялись: не выявлялась кишечная изменений - кишечной метаплазии и дисплазии эпителия, а также уменьшение феокарпином у больных хроническим атрофическим гастритом наблюдали регрессию предраковых исследований - у 46,2% пациентов.До начала лечения степени лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой желудка, по данным цитологических исследований - у 23,1%, по данным патоморфологических 39,4%; феокарпин проявил существенное
тормозящее действие на обследовано 25 пациентов. Среднее количество НДМА, образующегося без добавления феокарпина (базовый уровень нитрозирования), составило 746±266 мкг; среднее количество НДМА, образующегося при добавлении феокарпина, составило 452±199 мкг; ингибирование нитрозирования составило курса лечения феокарпином обследовано 20 пациентов. Среднее количество НДМА, образующегося без добавления образование НДМА из предшественников у 11 (44,0%) из 25 пациентов. После окончания шестимесячного тормозящее действие на образование НДМА из феокарпина (базовый уровень нитрозирования), составило 1189±430 мкг; среднее количество НДМА, образующегося при добавлении феокарпина, составило 392±318 мкг; ингибирование нитрозирования составило 67,0%; феокарпин проявил существенное в желудочный сок пациентов из группы предшественников у 15 (75,0%) из 20 пациентов.
Таким образом, феокарпин при добавлении предшественников. После курса лечения феокарпином способность данного риска рака желудка тормозит образование канцерогенного нитрозосоединения НДМА из усиливается, что проявилось увеличением ингибирования нитрозирования с препарата тормозить образование НДМА из предшественников в желудочном соке на нитрозирование с 44,0 до 75,0%. Важно подчеркнуть, что у 50% пациентов в результате 39,4 до 67,0% и увеличением числа пациентов, у которых обнаруживался ингибирующий эффект феокарпина Изобретение относится к месяцев. После шестимесячного курса лечения феокарпином базовый уровень нитрозирования существенно снижался вплоть до нулевых значений. Следовательно, феокарпин не только препятствует образованию канцерогенных нитрозосоединений, присутствуя в желудочном соке, но и снижает базовый уровень нитрозирования. Для других известных ингибиторов нитрозирования такой эффект ранее описан не был.
У всех 26 больных не было отмечено какого-либо токсического и побочного действия при применении феокарпина в течение 6 месяцев.
Для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры конкретной реализации способа.
Пример 1. Больная К-ва, женщина, 49 лет. На основании комплекса обследований поставлен диагноз: хронический мультифокальный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью. Больная предъявляла жалобы на тяжесть в эпигастральной области, тошноту, отрыжку после еды, запоры. При фиброгастроскопическом обследовании обнаружены выраженные гиперемия и истончение слизистой антрального отдела и тела желудка. При анализе функциональной активности рН желудочного сока составила 4,5; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке 48 мг/100 мл, в слизистой желудка - 12 мг/ г ткани. Инфекция Helicobacter pylori не обнаружена. При цитологическом исследовании выявлены кишечная метаплазия эпителия желудка, большое количество лимфоцитов. При патоморфологическом исследовании выявлены очаговая неполная кишечная метаплазия и слабая дисплазия эпителия желудка, выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 873 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 686 мкг/1 мл (ингибирование нитрозирования 21,4%).
Больной назначен препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды, курс лечения 6 месяцев. После шестимесячного курса лечения феокарпином у больной проведен комплекс обследований по той же схеме. После лечения больная не предъявляла жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, стул нормализовался. При фиброгастроскопии значительно уменьшились проявления гиперемии и истончения слизистой желудка. Улучшилась функциональная активность желудка: рН желудочного сока снизилась до 3,4; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке возросла до 96 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 96 мг/ г ткани. Инфекция Helicobacter pylori не обнаружена. При цитологическом исследовании патологии не обнаружено, при патоморфологическом исследовании обнаружена лишь слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 3692 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 2841 мкг/1 мл (ингибирование нитрозирования 23,0%).
Таким образом, у больной в результате лечения феокарпином по данным клинического, эндоскопического обследования и по результатам анализа функциональной активности желудка константировано выраженное лечебное действие на предраковое состояние - хронический атрофический гастрит; по данным цитологического и патоморфологического исследований - регрессия предраковых изменений - дисплазии и кишечной метаплазии; феокарпин ингибировал нитрозирование в желудочном соке.
Пример 2. Б-й П-в, мужчина, 72 года. На основании комплекса обследований поставлен диагноз: хронический мультифокальный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, полип желудка. Больной предъявлял жалобы на боли и тяжесть в эпигастральной области, отрыжку после еды. При фиброгастроскопическом обследовании обнаружены выраженные гиперемия, отек и зернистость слизистой антрального отдела и тела желудка, полип желудка. При анализе функциональной активности рН желудочного сока составила 6,0; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке 48 мг/100 мл, в слизистой желудка - 0. Инфекция Helicobacter pylori не обнаружена. При цитологическом исследовании выявлены кишечная метаплазия эпителия желудка. При патоморфологическом исследовании выявлены очаговая неполная кишечная метаплазия и умеренная дисплазия эпителия желудка, умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой, лимфоидный фолликул, железистый полип. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 1,04 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 8,57 мкг/1 мл (парадоксальная реакция стимуляции нитрозирования).
Больному назначен препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды, курс лечения 6 месяцев. После шестимесячного курса лечения феокарпином проведен комплекс обследований по той же схеме. После лечения больной не предъявлял никаких жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта. При фиброгастроскопии выявлены лишь небольшие проявления гиперемии слизистой антрального отдела желудка, полип желудка - без изменений. Улучшилась функциональная активность желудка: рН желудочного сока снизилась до 3,6; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке возросла до 192 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 48 мг/г ткани. Инфекция Helicobacter pylori не обнаружена. При цитологическом исследовании патологии не обнаружено, при патоморфологическом исследовании обнаружена слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка, железистый полип. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 2505 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 1779 мкг/1 мл (ингибирование нитрозирования 29,0%).
Таким образом, у больного в результате лечения феокарпином по данным клинического, эндоскопического обследования и по результатам анализа функциональной активности желудка константировано выраженное лечебное действие на предраковое состояние - хронический атрофический гастрит; по данным цитологического и патоморфологического исследований - регрессиия предраковых изменений - дисплазии и кишечной метаплазии; феокарпин перед лечением парадоксально стимулировал нитрозирование, после лечения - ингибировал нитрозирование в желудочном соке.
Пример 3. Б-я С-ва, женщина, 52 года. На основании комплекса обследований поставлен диагноз: хронический мультифокалъный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, хеликобактериоз. Больная предъявляла жалобы на тяжесть в эпигастральной области, тошноту, отрыжку после еды, изжогу. При фиброгастроскопическом обследовании обнаружены гиперемия, истончение и зернистость слизистой антрального отдела желудка. При анализе функциональной активности рН желудочного сока составила 7,7; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке 6 мг/100 мл, в слизистой желудка - 12 мг/г ткани. По результатам уреазного теста и микроскопии мазков-отпечатков обнаружена инфекция Helicobacter pylori. При цитологическом исследовании патологии не обнаружено. При патоморфологическом исследовании выявлены очаговая неполная кишечная метаплазия эпителия желудка, выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 0,33 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 0,25 мкг/1 мл (ингибирование нитрозирования 24,2%).
Больной назначен препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды, курс лечения 6 лечения феокарпином проведен комплекс обследований по той же схеме. После лечения больная отмечала лишь чувство тяжести в эпигастральной области, появляющееся изредка после еды. При фиброгастроскопии патологических изменений слизистой желудка не выявлено. Улучшилась функциональная активность желудка: рН желудочного сока осталась на прежнем уровне - 7,8; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке возросла до 48 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 48 мг/г ткани. По результатам уреазного теста и микроскопии мазков-отпечатков вновь подтверждена инфекция Helicobacter pylori. При цитологическом исследовании патологии не обнаружено, при патоморфологическом исследовании обнаружена умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке - 0, образование НДМА при добавлении феокарпина 0.Таким образом, у больной в
результате лечения феокарпином по данным клинического, эндоскопического обследования и по результатам анализа функциональной активности желудка константировано выраженное лечебное действие на предраковое состояние - хронический атрофический гастрит; по данным цитологического и патоморфологического исследований - регрессиия предраковых изменений - кишечной метаплазии; феокарпин ингибировал нитрозирование в желудочном соке, после курса лечения базовый уровень нитрозирования снизился до 0.Для сравнения проведено
изучение влияния препарата "Кламин", выбранного в качестве прототипа, на клинические, эндоскопические, функциональные, цитологические и патоморфологические показатели состояния слизистой желудка у больных из группы риска рака желудка. Проведено также изучение спонтанных изменений вышеназванных показателей у контрольных больных из группы риска рака желудка без проведения какого-либо лечения. В группу с лечением кламином было набрано 15 пациентов, 1 мужчина и 14 женщин, средний возраст 55,5±2,3 лет. В контрольную группу было набрано 15 пациентов, 1 мужчина и 14 женщин, средний возраст 48,0±3,5 лет. Все пациенты прошли комплекс обследований по той же схеме, что и в группе с лечением феокарпином, за исключением определения нитрозирования в желудочном соке.Сравнение клинических, эндоскопических, функциональных, цитологических и патоморфологических
показателей у больных хроническим атрофическим гастритом, получавших препарат "Феокарпин", препарат сравнения "Кламин", и контрольной группы приведено в таблице. В контрольной группе улучшение проанализированных показателей через 6 месяцев наблюдения отмечены лишь у единичных больных. По сравнению с контролем феокарпин у большей части больных существенно улучшал клиническую и эндоскопическую картину хронического атрофического гастрита, повышал кислотность желудочного сока и активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке и слизистой желудка, улучшал цитологические и патоморфологические показатели. Большинство показателей по сравнению с контролем были статистически достоверны. Положительное действие кламина на патологические изменения у больных из группы риска рака желудка по своей выраженности и направленности было примерно таким же, как и у феокарпина.Таким образом, феокарпин при использовании
по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды желудочного сока < 2,0 практически у в течение 6 месяцев у больных из группы риска рака желудка улучшает клиническую и эндоскопическую картину предракового состояния - хронического атрофического гастрита; улучшает функциональную активность желудка, повышая выработку соляной кислоты и пепсиногена-пепсина; вызывает регрессию предраковых изменений слизистой желудка - дисплазии и кишечной метаплазии; тормозит образование канцерогенных нитрозосоединений в желудочном соке. По сравнению с известными способами вторичной профилактики рака желудка с помощью комплекса антиканцерогенных веществ способ применения феокарпина выгодно отличается отсутствием побочного и токсического действия. По проанализированным показателям положительное действие препарата "Феокарпин" не уступает таковому у прототипа - препарата "Кламин". Однако в отличие от кламина феокарпин не содержит йод, поэтому он может назначаться более широким группам больных из группы риска рака желудка, в особенности тем, которым противопоказан йод: при тиреотоксикозе, хронических заболеваниях печени и почек, непереносимости йода.