Комплексный подход к терапии хронических диффузных поражений печени
функционирования всех соматических 8, № 4, 2010
Е.В. Голованова
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Фосфолипиды (ФЛ) необходимы для роста, развития и нормального субстратов и продуктов клеток, поэтому их называют «эссенциальными». Со снижением жидкостности (т. е. увеличением микровязкости, определяемой степенью подвижности жирнокислотных цепей ФЛ) мембран затрудняется диффузия наружным и внутренним в более вязкой фазе, тормозится движение веществ как вдоль поверхности мембраны («латеральная» диффузия), так и между ФЛ, потребность в котором слоями мембраны (т. н. диффузия «флип-флоп»). Мембраны клеток на 65 % состоят из ФЛ, которые, в свою очередь, на 80–90 % состоят из фосфатидилхолина (ФХ). ФХ является основным и универсальным природным участвуют в образовании для роста, развития и функционирования особенно высока для быстрообновляющихся клеток крови и печени. В печени ФХ синтез биологически активных и экскреции желчи, в функционировании ключевого фермента монооксигеназной системы печени – цитохрома Р450, с помощью которого осуществляются детоксикация и • мембранопротективный: нормализация текучести клеточных веществ.
Основные механизмы действия эссенциальных фосфолипидов хорошо изучены:
ФЛ в повреждённые мембран и репарация гепатоцитов за счёт восстановления фосфолипидного бислоя путём встраивания молекул за счёт предотвращения клеточные мембраны гепатоцитов; защита клеточных органелл (митохондрий, микросомальных ферментов) от повреждения, усиление детоксицирующей функции гепатоцитов;
• антиоксидантный: уменьшение окислительного стресса его регрессии путём окисления жира в печени;
• антифибротический: ЭФ препятствуют развитию фиброза, а также способствуют цитокинов (TNFα, Il-1β).подавления активности коллагеназы и трансформации звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие;
• противовоспалительный: уменьшение синтеза провоспалительных клетки. Ненасыщенные жирные кислоты
Молекулы ФЛ встраиваются в места непосредственного повреждения мембраны гепатоцита, замещая имеющиеся дефекты и защищая органеллы и органелл гепатоцитов, нормализуют функционирование липидзависимых ФЛ повышают текучесть клеточных мембран, улучшают их эластичность, нормализуют проницаемость, уменьшают перекисное окисление липидов. ЭФ, являющиеся основными элементами в структуре оболочки звенья патогенеза ХЗП, ЭФ способствуют нормализации ферментных транспортных систем печёночных клеток, обеспечивают нормальные процессы окислительного фосфорилирования, регулируют метаболизм липидов и белков. Таким образом, воздействуя на основные средством являются плоды важнейших функций гепатоцита и печени в целом.
Другим эффективным гепатопротективным (силибинин, силидианин, силихристин), среди которых преобладает молочного чертополоха (Silybum marianum – семейство сложноцветные), применяющиеся для лечения заболеваний печени уже на протяжении 2000 лет . Стандартный экстракт, известный как силимарин, содержит 3 флавоноида во время оксидативной наиболее активный компонент силибин. Сохраняя глютатион в клетках печени и стабилизируя мембрану гепатоцитов (парацетамола), алкоголя, четырёххлористого углерода [2, 3].атаки, силибин является эффективным антиоксидантом. Экспериментальные исследования на животных показали, что силибин блокирует оксидативное действие ацетаминофена другими липидами и
Известно, что многие флавоноиды плохо абсорбируются, так как их молекулы слабо взаимодействуют с маслами и энтероцитов в тонком вследствие этого они строго ограничены в возможности прохождения через наружную липидную мембрану из гидрофильной в достоверны (p > 0,05).кишечнике. Однако водорастворимые молекулы флавоноидов могут превращаться в липофильные молекулярные комплексы, называемые фитосомами, которые лучше транспортируются [4, 5]. Липидная фаза субстанции, используемая для создания липофильную среду мембраны энтероцитов и далее в клетку, в конечном итоге попадая в кровь как липосомы представляют липофильных флавоноидов, представлена фосфолипидами сои, преимущественно ФХ. Фитосомы не являются липосомами, это соединение из нескольких связанных вместе молекул, в то время комплекс из существующих собой совокупность множества фосфолипидных молекул, окружённых активными фитомолекулами, но без специфических связей. Силибиновый фитосомальный комплекс – это наиболее биодоступный силибина в плазме фитосом, фармакокинетика которого у человека хорошо изучена [6, 7]. Так, при равных дозах силибина, принятых перорально, уровень фитосомальной формы возрасте 16–26 лет (n = 8) изучена фармакокинетика фитосомальной крови значительно превышает уровень обычного силибина. В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев в мг . Через восемь часов и обычной форм силибина. Приём обоих препаратов осуществлялся перорально однократно в дозе 360 в три раза. При измерении общей уровень фитосомальной формы силибина в плазме крови превышал уровень обычного силибина почти обычной. Группа больных (n = 9), ранее перенёсших холецистэктомию площади под фармакокинетической кривой (AUC) выявлено, что абсорбция фитосомальной формы силибина в пять раз выше составе фитосомы или по поводу желчнокаменной болезни, получала однократно внутрь суточную дозу 120 мг силибина в 3 % в случае приёма (p > 0,05). Динамика частоты выявления силимарина . Желчь этих пациентов, собранная через 48 часов, содержала 11 % силибина от общей дозы в случае приёма фитосомы и доза 120 мг некомплексного источника силибина. В этом исследовании уровень силибина в плазме почти не определялся, что позволило предположить, что однократная пероральная силибин-фосфатидилхолинового комплекса оба
силимарина может быть клинически не эффективной.Таким образом, в исследованиях наглядно показано, что в составе отношении снижения активности компонента усиливают действие друг друга, проявляя синергизм воздействия на повреждённые гепатоциты. При применении сибилин-фосфатидилхолинового комплекса показаны лучшие результаты в В 1991 году печёночных ферментов при лечении хронических гепатитов
(ХГ) и циррозов печени (ЦП) различной этиологии [10, 11].(ФС) [10, 11] в суточных дозах проведены исследования, в которые были включены пациенты с ХЗП вирусной и алкогольной этиологии (n = 232), принимавшие фитосомальный силибин печёночных ферментов в 240–360 мг на протяжении 150 дней. Пациенты группы сравнения получали некомплексный силибин (n = 49), в контроле – плацебо (n = 117). Эффективность основывалась, главным образом, на оценке уровня и АЛТ нормализовались плазме крови, а именно аспарагиновой (АСТ) и аланиновой (АЛТ) трансаминаз, а также гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП). В группе пациентов с алкогольным гепатитом, принимавших ФС, сывороточные уровни АСТ контролируемого исследовании с значительно быстрее, чем в группе сравнения [10, 11]. В 1992 году итальянские исследователи сообщили о результатах рандомизированного дважды в день участием пациентов с хроническим персистирующим гепатитом . Больные получали 240 мг ФС (n = 31) или плацебо (n = 34) по одной капсуле как в группе на протяжении трёх месяцев. Приём фитосомы сопровождался значительным снижением уровней обеих трансаминаз, в то время 20 пациентах с плацебо активность ферментов возросла. В 1993 году проведено пилотное исследование эффективности ФС на ФС в сутки, контрольная группа (n = 10) – плацебо. Снижение уровней АЛТ ХГ вирусной (В и/или С) этиологии в стадии обострения . В течение 7 дней основная группа (n = 10) получала 480 мг только ГГТП показал на 29 %, АСТ – на 25 % и ГГТП – на 20 % от исходных значений в сыворотке крови наблюдалось у пациентов из основной группы. В контрольной группе ПОЛ – сывороточного малонового диальдегида значительное снижение (8 % в сравнении с 20 % в основной группе) . В этом исследовании в результате лечения 1993 году . Пациенты с ХГ
вирусной или алкогольной (МДА).Дозозависимая эффективность фитосомы исследована ещё в в сутки в течение двух недель. Исследователи отметили, что суточная доза этиологией были рандомизированы в 3 группы. Одна группа (n = 19) получала 160 мг ФС в сутки, другая (n = 17) – 240 мг, третья (n = 18) – 360 мг ФС мг оказывает более выраженное гепатопротективное действие, а при тяжёлом 160 мг в сутки обеспечивает стабильный уровень трансаминаз, суточная доза 240 для пациентов с ЦП доказана в течении заболевания наиболее эффективна суточная доза 360 мг ФС. Безопасность применения ФС 360 мг не сопровождался тяжёлыми побочными клинических исследованиях. Так, приём препарата пациентами с ЦП (Child-Pugh A) в суточных дозах 120 мг, 240 мг и [14, 15].Безопасность фитосомальной формы эффектами. Кумуляции препарата в печени при фармакокинетическом
исследовании не выявлено здоровыми добровольцами и больными с ХЗП силибина хорошо изучена [3, 8, 15]. Согласно результатам исследований , ФС превосходно переносится 3 недель до 4 месяцев. О незначительных отрицательных (n = 232) в дозах 240 и 360 мг на протяжении от силибин и 5,1 % пациентов, получавших плацебо. В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и собаках воздействиях (тошнота, изжога, диспепсия, кратковременная головная боль) сообщили только 12 пациентов (5,2 % изученного общего количества) по сравнению с 8,2 % пациентов, которые получили некомплексный нервную систему, сердечно- сосудистые или респираторные функции, не влияет на установлено, что ФС, принимаемый внутрь в высоких дозах (до 1000 мг/кг массы) не оказывает неблагоприятного воздействия на центральную крыс и не показал мутагенных эффектов моторику желудочно-кишечного тракта. ФС не оказывал никаких очевидных отрицательных воздействий на воспроизводство рынке имеется гепатопротектор Фосфонциале® (капсулы, Канонфарма Продакшн, Россия) – комплексный препарат, в состав которого
в нескольких тестовых системах [7, 16].На российском фармацевтическом липоид С100 – 200 мг, «силимар» – 70 мг, вспомогательные вещества – до получения капсулы массой 400 мг. Препарат рекомендуется применять входят ЭФ в комбинации с флавоноидами группах сравнялось и Трудный пациен том достигло максимума у подавляющего большинства пациентов к 84-у дню. Это свидетельствует о том, что эффективность лечения напрямую зависит от длительности приёма препаратов, при этом коэффициенты парной корреляции (R) между динамикой суммарного индекса эффективности Фосфонциале® и Эссенциале Форте Н и длительностью их приёма составляли +8,6 (p ®, что позволило авторам исследования сделать вывод о наличии клинической эффективности данного препарата.Таблица 2. Таблица оценки клинической эффективности исследуемых препаратов Полная нормализация клинико-лабораторных показателейВыраженное улучшениеКлинико-лабораторное улучшениеУлучшениеОтсутствие клинико- лабораторного улучшенияБез измененийЕщё в одном клиническом исследовании подтверждена гепатопротективная активность препарата Фосфонциале® в составе комплексной of silipide: a new complex of silybin in toxic liver disorders // Planta Med. 1991; 57: A124–A125. 12. Marcelli R., Bizzoni P., Conte D. et al. Randomized controlled study of the efficacy
and tolerability of a short course of IdB 1016 in the treatment of chronic persistent с АБП на стадии стеатоза и стеатогепатита, рандомизированные на 2 группы по 25 человек в каждой. В качестве препарата сравнения был выбран широко применяемый в России гепатопротектор Эссенциале Форте Н (компания Авентис) – капсулы для перорального применения, каждая из которых содержит 300 мг эссенциальных фосфолипидов. После проведения курса терапии в течение 3 месяцев в обеих группах выявлено уменьшение ранее увеличенных размеров печени, оцениваемых с помощью ультразвукового исследования. Через 2 недели лечения препаратом Фосфонциале® (основная группа) клинические проявления диспепсического синдрома (утренняя тошнота, боли и тяжесть Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.: 2002; 310–315.3. Kidd P.M. Glutathione (Monograph). In: Czap K., Miller A.L., Head K.A. et al. eds.Alternative Medicine Review Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.: 2002; 184–192.4. Kidd P.M. Phosphatidylcholine: a superior protectant against liver disease // Altern. Med. Rev. 1996; 1: 258–274.5. Malandrino S., Pifferi G. IdB-1016. Drugs Future. 1990; 15: 226–227.7. Morazzoni P., Magistretti MJ., Giachetti C., Zanolo G. Comparative bioavailability of Silipide, a new flavanolignan complex, in rats // Eur J Drug Metab. Pharmacokinet. 1992; 17: 39–44.8. Barzaghi N., crema F., Gatti G. et al. Pharmacokinetic studies on IdB 1016, a silybin-phosphatidylcholine complex, in healthy human subjects // Eur J Drug Metab. Pharmacokinet. 1990; 15: 333–338.9. Schandalik R., Gatti G., Peruca E. Pharmacokinetics of silybin in bile following administration of silipide and silymarin in cholecystectomy patients // Arzneimittelforschung. 1992; 42: 964–968.10. Vailati A., Aristia L., Sozze E. et al. Randomized open study of the dose- effect relationchip of a short course of IdB 1016 in patients with viral or alcoholic hepatitis // Fitoterapia. 1993; 94: 219–228.11. Marena C., Lampertico M. Preliminary clinical development репарацию мембран гепатоцитов и поддержание их текучести. Оба компонента подавляют развитие фиброза, что способствует предотвращению развития цирроза печени.Клиническая эффективность гепатопротектора Фосфонциале® изучена в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании (В.Г. Кукес, Л.И. Павлова, Л.В. Шилер, 2007). В исследовании принимали
участие 50 пациентов уже на 28-й день исследования выявлена существенная положительная динамика лабораторных показателей. Так, к 84-у дню исследования минимальная активность трансаминаз сохранялась у 8 % основной и 16 % больных группы сравнения, у остальных пациентов обеих групп уровни ферментов снизились до нормы (табл. 1). Нормализация показателей липидного обмена (общего холестерина – ХС, триглицеридов – ТГ, липопротеидов низкой – ЛПНП и высокой – ЛПВП плотности) получена в основной группе в 84 % случаев, в группе сравнения – в 76 % случаев. Кроме этого, в основной группе отмечалось достоверное (p
Таблица 1. Динамика лабораторных показателей сыворотки крови у больных АБП на фоне лечения Фосфонциале расторопши пятнистой. Одна капсула содержит капсулы 3 разаПосле лечения | ||||
в день. Очевидно, что состав препарата | весьма рационален, так как он | 17 ± 6* | представляет собой сибилин-фосфатидилхолиновый комплекс. Основная фракция фосфолипидов | 22 ± 7* |
в препарате представлена | фосфатидилхолином (94 %), который восстанавливает целостность | 45 ± 7* | мембран поражённых клеток | 41 ± 4* |
печени и активирует | расположенные в мембранах | 41 ± 6* | фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым | 38 ± 5* |
проницаемость мембран и | усиливая дезинтоксикационный и | 256 ± 16* | экскреторный потенциал клеток | 238 ± 7* |
печени. Силимар, в свою очередь, взаимодействует со свободными | радикалами, переводя их в | 51 ± 7* | менее токсичные соединения, прерывает процесс ПОЛ | 61 ± 9* |
и препятствует разрушению | клеточных структур и | 4,53 ± 0,71* | мембран. В уже повреждённых | 4,69 ± 0,56* |
гепатоцитах силимар стимулирует | синтез белков и | 1,75 ± 0,17* | фосфолипидов, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Силимар и эссенциальные | 1,86 ± 0,19* |
фосфолипиды в данном | комплексе, как было показано | 1,86 ± 1,12* | выше, являются синергистами, потенцируют и усиливают | 1,61 ± 1,24* |
действие друг друга. Особенно выражено это | синергическое действие на | 1,8 ± 0,17* | и выраженности клинических | 1,7 ± 0,19* |
Примечание. * p |
проявлений астено-вегетативного синдрома в целом была аналогичной, однако на 56-й день исследования в основной группе отсутствовали пациенты с жалобами на слабость, утомляемость, плохой сон, в то время как в группе сравнения таких больных было 8 %.В обеих группах
Для подсчёта суммарного индекса эффективности препаратов в обеих группах оценивали динамику изменений клинических проявлений диспепсического и астенического синдромов, а также лабораторных показателей (уровня АЛТ, показателей липидного спектра) по следующей шкале (в баллах): 0 – полная регрессия симптома или нормализация лабораторного показателя; 1 – уменьшение выраженности симптома или активности лабораторного показателя; 2 – отсутствие динамики; 3 – нарастание выраженности симптома или активности лабораторного показателя. Суммарный индекс эффективности оценивался согласно установленным критериям (табл. 2). Через 4 недели лечения количество пациентов с умеренным и выраженным эффектом в основной и контрольной в правом подреберье) полностью регрессировали у 20 % пациентов, в то время как у пациентов, принимавших Эссенциале Форте Н (группа сравнения) отмечалось сохранение подобных жалоб в 40 % случаев (регрессия получена только у 8 %). На 28-й день исследования количество пациентов основной и контрольной групп со значимым уменьшением выраженности диспепсического синдрома сравнялось, однако отмечалась существенная разница между числом пациентов с полным исчезновением жалоб (36 % в основной группе
и 20 % в контрольной) и с отсутствием положительной динамики частоты выявления и степениКлиническая эффективность | ||
выраженности жалоб (4 и 20 | % соответственно). На 56-й и 84-й дни исследования | |
не было выявлено | достоверных различий в | |
динамике частоты выявления | клинических проявлений диспепсического |
синдрома, однако степень их выраженности в основной группе была ниже 1,1 ± 0,241,2 ± 0,17По окончании исследования в обеих группах отмечено улучшение показателей качества жизни, оцениваемых по шкале SF-36. Увеличились такие показатели, как «физическая активность», «физическое состояние», «общее ощущение здоровья», «жизненная активность». Уровни этих параметров были выше у пациентов, принимавших Фосфонциале®, однако межгрупповые различия не были статистически липопероксидации, что подтверждалось снижением уровней МДА в сыворотке крови на 19,22 δ% (в контроле – на 14,7 δ%).Таким образом, в арсенале отечественных
терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов и врачей других специальностей имеется новый уникальный комплексный гепатопротектор, компоненты которого усиливают лечебные эффекты друг друга, снижая оксидативный стресс для гепатоцитов, способствуя максимальному снижению воспаления в печени, угнетая процессы фиброгенеза. Препарат может быть рекомендован для лечения ХЗП различной этиологии как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.1. Manach C., Scalbert A., Morand C. et al. Polyphenols: food sources and
Литература
bioavailability // Am J Clin. Nutr. 2004; 79: 727–747.2. Kidd P.M. Phosphatidylcholine (Monograph). In: Czap K., Miller A.L., Head K.A. et al. eds. Alternative Medicine Review
в дозе 2 и Эссенциале Форте
Н (В.Г. Кукес, Л.И. Павлова, Л.В. Шилер, 2007) Билирубин общий, мкмоль/л
68 ± 672 ± 7АЛТ, ед/л
72 ± 6
78 ± 8АСТ, ед/л86 ± 991 ± 9
ЩФ, ед/л485 ± 19выявлено снижение (p > 0,05) уровня побочного продукта 458 ± 22
ГГТП, ед/л1510 ± 1351970 ± 174ХС общий, ммоль/л6,93 ± 0,95
6,67 ± 0,88ТГ, ммоль/л2,8 ± 0,322,72 ± 0,25ЛПНП, ммоль/л4,17 ± 1,333,85 ± 1,24
ЛПВП, ммоль/лтерапии больных с хроническим алкогольным гепатитом на фоне ЦП (Child-Pugh A-B). Через 25 дней лечения интегральный показатель МИШОП, включающий оценку (в баллах) активности щелочной фосфатазы (ЩФ), АЛТ, уровня общего билирубина, альбумина и протромбинового индекса, снизился на 15,95 δ% (в контроле – на 10,45 δ%). Кроме этого, на фоне приёма Фосфонциале® выявлено статистически достоверное (p ® сопровождалась уменьшением выраженности hepatitis // Eur. Bull. Drugs Res. 1992; 1: 131–135.
13. Moscarella S., Giusti A., Marra F. et al. Therapeutic and antilipoperoxidant effects of silybin-phosphatidylcholine complex in chronic liver disease: preliminary results // Cur. Ther. Res. 1993; 53: 98–102.
14. Orlando R., Fragasso A., Lampertico M. et al. Pharmacokinetic studies of silybin-phosphatidylcholine complex (IdB 1016) in liver cirrhosis after multiple doses // Med. Sci. Res. 1991; 19: 827–828.
15. Orlando R., Fragasso A., Lampertico M. et al. Silybin kinetics in patients with liver cirrhosis: a comparative study of silybin-phosphatidylcholine complex and silymarin // Med. Sci. Res. 1990; 18: 861–863.
1 декабря 2011 г.
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)