Где содержатся фитоэстрогены


Чем настойчивее человек пытается определить свое истинное место в природе, тем яснее становится жесткая зависимость его от окружающей среды. В настоящее время под средовыми чаще всего подразумевают антропогенные (техногенные) воздействия. В то же время такие важные составляющие экосистем, как растительный и животный мир, являясь для человека источником пищи, постоянно поставляет в организм биологически активные соединения, действие многих из которых еще не оценено в полной мере. Расхожая же фраза – “экологически чистый продукт” вводит в заблуждение неспециалистов и упрощает до примитивных представления о характере и спектре действия биологически активных соединений растительного происхождения. Это заставляет уделить специальное внимание данной проблеме.

В настоящее время особый интерес вызывают некоторые представители класса биофлавоноидов, проявляющие, как показали специальные исследования, гормоноподобные, а именно – эстрогенные свойства и названные поэтому фитоэстрогенами. Хотя высокая биологическая активность лекарственных средств из растений, применяемых в том числе и для коррекции расстройств полового цикла и репродуктивной функции, известна давно, изучение роли фитоэстрогенов в физиологии и патологии репродуктивной системы человека и животных является новой, еще только начатой главой репродуктологии.

Фитоэстрогены содержатся в растениях и грибах в чистом виде или в качестве предшественников соединений с эстрогенной активностью. Установлено [3, 9], что их физиологическое значение для самих растений заключается в регуляции процессов роста и размножения, защите растений от вредного действия ультрафиолетового излучения и поражения грибами и другими паразитами, контроле действия других биологически активных соединений и т.п. Многие из веществ этого класса обладают также антивирусным и бактерицидным свойствами.

Изофлавоноиды (и куместаны) представляют собой производные гликозидов и содержатся в больших количествах в соевых бобах (до 300 мг/100 г), других стручковых растениях, чечевице, гранатах, финиках, семенах подсолнечника, капусте, красном клевере и т.п. В кишечнике изофлавоноиды подвергаются гидролизу и дальнейшему метаболизму, в результате чего образуются соединения с эстрогенной активностью: формононетин, дейдзеин, генистейн, биоканин-А и др. Биоканин может метаболизироваться до генистейна, а формононетин – до дейдзеина и эквола, обладающих наибольшей эстрогенной активностью . Основным представителем куместанов является куместрол. При введении в организм антибиотиков процесс образования гормонально активных фитоэстрогенов из предшественников затормаживается или прекращается.

Наиболее изученные лигнаны – энтеродиол и энтеролактон являются продуктами осуществляющегося под воздействием микробов кишечника метаболизма их предшественников – секоизоларицирезинола и метайрезинола, находящихся преимущественно в наружном слое зерен, особенно пшеницы, ржи и риса, пищевых растительных волокнах, семенах льна, орехах, в некоторых ягодах, фруктах (вишне, яблоках) и овощах (чесноке, петрушке, моркови и др.). Энтеродиол может окисляться в кишечнике до энтеролактона. Последний – наиболее часто встречающийся в организме фитоэстроген млекопитающих

Из некоторых плесневых грибов, в том числе поражающих растения, употребляемые в пищу животными и человеком, выделена дополнительная группа соединений, обладающих эстрогенными свойствами, например зирэлинон и др., которые также отнесли к фитоэстрогенам (микоэстрогенам).

В организме животных и людей фитоэстрогены впервые обнаружены в конце 60-х годов. Сначала из мочи обезьян были выделены лигнаны энтеролактон и энтеродиол, затем из мочи людей – метайрезинол и ларицирезинол, а также фитоэстрогены типа изофлавоноидов: формононетин, метилэквол, диметилангиолензин, дигидрооксиизофлован и др. Большинство из названных соединений были обнаружены также в коровьем молоке .

Биохимический анализ показал, что фитоэстрогены по структуре обладают определенным сходством с эндогенными эстрогенами животных (см. рисунок) и имеют близкую с ними молекулярную массу. Указанные свойства позволяют им “узнавать” эстрогенные рецепторы и связываться с ними. Это было доказано в опытах in vitro на примере лигнанов энтеролактона и энтеродиола, которые активно реагировали с эстрогенными рецепторами цитозоля матки овец и крыс [16, 49] и рецепторами к эстрогенам клеток рака молочной железы человека , что позволило рассматривать фитоэстрогены в качестве соединений, обладающих способностью мимикрировать или блокировать действие эндогенных эстрогенов. Характер действия фитоэстрогенов в этих случаях зависит от их способности не только быть подходящим к “замку-рецептору” “ключом”, но и способностью “ключа” “открывать замок”, стимулируя в клетке специфический синтез. В последнем случае фитоэстрогены проявляют эстрогенные свойства. При отсутствии такой способности фитоэстрогены могут выступать в качестве антиэстрогенных агентов. Следовательно, фитоэстрогены обладают потенциальной способностью модифицировать механизмы, регулирующие половой цикл и репродуктивный процесс у человека и животных.

Структурная формула эстрадиола и некоторых фитоэстрогенов.


Как выяснилось, биологическая активность фитоэстрогенов в сотни и тысячи раз ниже активности эндогенных эстрогенов, однако постоянное потребление человеком растительной пищи, а также таких продуктов, как молоко и мясо травоядных животных, может приводить к значительной концентрации фитоэстрогенов в организме. Так, в сперме человека и быка, слюне, грудном молоке, жидкости овариальных кист, соке предстательной железы лигнаны энтеролактон и энтеродиол обнаружены в количествах, превышающих концентрацию эндогенных эстрогенов до 5000 раз .

Ряд авторов [26, 28] осмыслили это явление с эволюционных позиций. По их мнению, в течение длительного времени (эпох) формировались экофизиологические взаимоотношения между флорой и фауной. Являясь основным источником пищи для травоядных животных, выступающих по отношению к растениям “в роли хищников”, растения выработали своеобразный механизм защиты от полного уничтожения посредством синтеза веществ с эстрогенными свойствами и “регулирования” численности стад травоядных животных путем снижения их плодовитости. При этом эволюционный процесс шел по пути адаптации животных к фитоэстрогенам, выработки способности эффективной их метаболизации и быстрого выведения из организма. Установлено , что в печени фитоэстрогены подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой, и в виде такого комплекса экскретируются с желчью или мочой. Важно отметить, что фитоэстрогены неспособны депонироваться в организме.

Что касается человека, то в настоящее время фактические данные о влиянии потребления пищи, богатой фитоэстрогенами, на репродуктивную функцию немногочисленны. В первую очередь это связано с тем, что изучение действия фитоэстрогенов требует длительных и сложных (прежде всего из-за трудностей подбора контрольных групп) исследований. Имеющиеся данные ограничиваются пока небольшим числом фактов. Из древней Греции, Египта, стран Востока, от Гиппократа, Авиценны и других врачей и ученых древних и средних веков пришли сведения об использовании ряда растений и овощей, богатых фитоэстрогенами, в качестве контрацептивных средств или, наоборот, – стимуляторов фертильности: так называемая “плодотворная пыль”, образующаяся при обработке зерна, некоторые виды моркови и капусты (брокколи), гранаты, вытяжки из ряда растений – ириса, псореллы, софоры и др.) . В наше время выполнено несколько краткосрочных наблюдений, касающихся особенностей менструальной функции женщин, в диэту которых включали большое количество фитоэстрогенов. Ежедневное (в течение 3-4 недель) потребление рациона, содержащего 60 г соевого белка, что эквивалентно 45 мг изофлавоноидов, приводило к увеличению (на 1–6 дней) менструального цикла за счет фолликулярной фазы, а также к супрессии пиков ФСГ и ЛГ в середине цикла . Сходные результаты были получены при добавлении в пищевой рацион семян льна . Проявления эстрогенного воздействия (по состоянию влагалищного эпителия) в результате потребления богатой фитоэстрогенами пищи были обнаружены и у женщин, находящихся в постменопаузе . Следует также отметить данные о том, что имеется прямая корреляция между количеством потребляемых пищевых растительных волокон и возрастом менархе, обратно коррелирующим, в свою очередь, с уровнем продукции эстрогенов яичником девочки, а также прямая корреляция продолжительности менструального цикла с потреблением продуктов, богатых фитоэстрогенами . Интересно отметить также, что в странах Азии, где растительная пища (и прежде всего продукты из сои) является традиционно преобладающей, расстройства, связанные с наступлением менопаузы (остеопороз, приливы, кардиопатии и др.), встречаются в значительно менее выраженной форме, чем на Западе . Установлено также, что у мужчин этих стран отсутствовала или была выражена в значительно меньшей степени отмеченная у мужчин Америки и Европы тенденция к прогрессивному снижению за последние 50 лет средней концентрации сперматозоидов в эякуляте .

Интересные результаты были получены и в опытах на овариэктомированных животных. У крыс, находившихся на рационе, содержавшем генистейн в концентрации 375 мкг/г, наблюдался выраженный утеро- и маммтропный эффекты , опосредуемые через гипоталамус, рецепторы нейронов которого и были, по мнению авторов, “точкой приложения” генистейна. Показано также, что куместрол, дейдзеин и генистейн вызывают гиперплазию клеток эндометрия половозрелых овариэктомированных крыс, что обусловлено способностью фитоэстрогенов, конкурирующих с эндогенным эстрадиолом за эстрогенные рецепторы, активировать в ядрах участки генома, контролирующие рост и дифференциацию клеток эндометрия .

Заслуживает внимания работа R. Mathieson и W. Kitts. , показавших, что добавление куместрола и генистейна к цитозолю клеток гипоталамуса и гипофиза приводит к снижению связывания этими структурами 3Н-эстрадиола, подтверждающему наличие эффекта “соревнования за рецепторы” между эндогенными и экзогенными эстрогенами.

Для уточнения характера действия фитоэстрогенов на эстрогензависимые структуры привлечена также модель культуры эстрогенчувствительных клеток рака молочной железы человека линии МСF-7 и T-47D [17, 25, 38]. Обнаружено, что фитоэстрогены энтеролактон, зирелинон, синтетический аналог последнего – зирелон, генистейн и биоканин А проявили свойства как ингибиторов, так и стимуляторов роста злокачественных клеток in vitro. При этом характер действия использованных фитоэстрогенов зависел от их концентрации: при высоких значениях концентрации (свыше 10 мМ) происходило торможение роста клеток, при низких – стимуляция. Отмечено также, что при введении в культуральную среду эстрадиола стимулирующий эффект фитоэстрогенов не проявлялся. Он подавлялся также с помощью тамоксифена – препарата, обладающего антиэстрогенными свойствами.

Таким образом, представленные экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что фитоэстрогены способны модулировать специфические ответы тканей-мишеней репродуктивных органов и, следовательно, влиять на рецепцию, продукцию и метаболизм эндогенных гормонов, а также на их действие на клеточном уровне. При этом в зависимости от уровня в организме эндогенных эстрогенов, метаболических форм фитоэстрогенов, способности (affinity) последних связываться с рецепторами, состояния репродуктивной системы в момент воздействия, особенностей введения (однократно, дробно, длительно) они могут выступать в роли как агонистов, так и антагонистов собственных эстрогенов организма. Свойства агонистов и антагонистов эндогенных стероидов зависят у фитоэстрогенов и от их дозы (концентрации) – чем она выше, тем более выражен антиэстрогенный эффект.

В первую очередь было обращено внимание на рак молочной железы и предстательной железы, которые в промышленно развитых странах как причина смерти от злокачественных опухолей начинают прочно занимать лидирующие позиции. Представляют интерес данные об уровне экскреции с мочой фитоэстрогенов (показатель уровня их потребления) у здоровых людей и имеющих упомянутые опухоли. Так, у пожилых здоровых женщин штата Массачусетс (США), а также в Бостоне и Хельсинки обнаружена высокая экскреция с мочой лигнанов. В Бостоне и Финляндии у больных раком молочной железы и в группах риска по развитию этой патологии экскреция лигнанов и изофлавоноидов была наименьшей. У здоровых молодых женщин Бостона и Хельсинки, пища которых содержала значительные количества мясожиромолочных продуктов, экскреция лигнанов и изофлавоноидов с мочой также была низкой. Изучение характера питания у больных раком молочной железы женщин Бостона и Финляндии обнаружило существенное отличие от контингента здоровых женщин: для группы больных раком молочной железы характерно очень низкое потребление в пищу продуктов из цельного зерна. Показано, что у жителей Японии и Китая, рацион которых содержит большие количества соевых бобов и продуктов из цельного зерна, а также продукты, богатые растительными волокнами, также определяется высокий уровень экскреции фитоэстрогенов .

У женщин Финляндии, у которых рак молочной железы встречается достоверно реже, чем у женщин Бостона, обнаружена положительная корреляция между экскрецией с мочой лигнанов и изофлавоноидов и уровнем глобулинов, связывающих половые гормоны, и отрицательная корреляция с уровнем в крови свободного эстрадиола. Последний, как известно, играет существенную роль в генезе рака молочной железы. У больных раком молочной железы количество в крови связывающего половые гормоны глобулина было наименьшим .

Ценные сведения были получены в эксперименте. В опытах на крысах удалось показать, что скармливание животным пищи, содержащей значительные количества соевых бобов или изготовленных из них чипсов, богатых изофлавоноидами генистейном и дейдзеином, достоверно снижает частоту возникновения экспериментального (“бензантраценового”) рака молочной железы, а также тормозит развитие уже возникшей опухоли [8, 33].

Хорошо известны клинические данные о благоприятном клиническом эффекте синтетических эстрогенов, препятствующих прогрессированию рака предстательной железы у человека. Это подтверждает возможность наличия защитных свойств в отношении развития рака предстательной железы и у фитоэстрогенов. Хотя активность фитоэстрогенов значительно слабее, чем у естественных гормонов, постоянное поступление их в организм с растительной пищей может, как уже упоминалось, сопровождаться повышением их концентрации до величин, способных, очевидно, блокировать эстрогенные рецепторы нейронов гипоталамуса и таким образом тормозить продукцию ЛГ и, соответственно, андрогенов, снижая риск развития и прогрессирования эстрогензависимых опухолей.

Примечательно, что попытки в эксперименте на мышах предотвратить с помощью куместрола развитие в неонатальном периоде диспластических процессов в предстательной железе введением беременным самкам диэтилстильбэстрола, не увенчались успехом. Однако развитие этих процессов у потомства предотвращалось, если самки с момента зачатия находились на диете, содержащей значительное количество продуктов из сои . При индукции рака предстательной железы в эксперименте у половозрелых крыс отмечено. что латентный период развития опухоли увеличивался при содержании животных на диете, богатой генистейном и дейдзеином .

Высказана также точка зрения, что противоопухолевый эффект может быть обусловлен не только эстрогенподобными свойствами фитоэстрогенов, но и другими механизмами, в частности их способностью ингибировать ангиогенез, а также их антиоксидантными свойствами .

А.И. Никитин
Балтийский Институт репродуктологии человека, Санкт-Петербург

Литература

1. Никитин А.И. Проблемы ранней дифференциации гонад млекопитающих (эмбриональный гистогенез и механизмы регуляции). Архив анат гистол эмбриол 1985;84:8:3–10.

3. Ayres D.C., Loike J.D. Lignans. Chemical, biological and clinical properties. In: Chemistry & Pharmocology of Natural Products. Ed.:Phillipson J.D., Ayres D.C., Baxter H. Cambrige University Press. 1990;402.

5. Aldercreutz H. Phytoestrogens: epidemiology and a possible role in cancer protection. Environ Health Persp 1995;103:suppl.:7:103–112.

10. Barrett J. R. Mycotoxins: of molds and maladies. Environ Health Persp 2000;108:A20-23.
11. Bennets H., Underwood E.J., Shier F.L. A specific breeding problem of sheep on subterranean clover pasture in Western Australia. Aust Vet J 1946;.22:.2–12.

15. Cassidy A., Bingham S., Setchell K. Biological effects of a diet of soy protein rich in isoflavones on the menstrual cycle of premenopausal women. Am J Clin Nutr 1994;60; 333–340.

17. Dees C., Foster J.S., Ahamed Sh., Wimalasena J. Dietary estrogens stimulate human breast cells to enter the cell cycle. Environ Health Persp 1997;105:suppl.:3:633–636.
18. DiPaola R., Gallo M. In: “Forum”: Herbal medicine is potent estrogen. Enwiron Health Persp 1999;107:A137–139.
19. Faber K.A., Hughes C.L. Dose-response characteristics of neonatal exposure to genistein on pituitary responsiveness to gonadotropin realising hormone and volume of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area in postpubertal castrated female rats. Reprod Toxicol 1993;7:35–39.
20. Farnesworth N.R.,Bingel A.S., Cordell G.A. et al. Potential value of plants as sources of new antifertility agents. J Pharm Sci 1975;7;717–754.
21. Finlay E.M.,Wilson D.W., Aldercreutz H., Griffiths K. The identification and measurement of phytoestrogens in human saliva, plasma, breast aspirate or cyst fluid and prostatic fluid using gas chromatography-mass spectrometry. Endocrinology 1991;12:suppl:49.

29. Kaldas R.S., Hughes G.L. Reproductive and general effects of phytoestrogens in mammals. Reprod Toxicol Rev 1989;3:81–89.

31. Kelly G.F., Nelson C., Waring M.A. et al. Metabolites of dietary (Soya) isoflavones in human urine. Clin Chem Acta 1993;223:9–22.

34. Makela S., Santti R., Salo L.,McLachlan A. Phytoestrogens are partial estrogen agonist in the adult mouse. Environ Health Persp 1995;103:suppl:7:123–128.

42. Price K.R., Fenwick G.R. Naturally occuring oestrogens in foods – a review. Food Addit Contam 1985;2;73–106.

46. Setchel K.D., Aldercreutz H. Mammalian lignans and phytoestrogens. In: Role of the Gut flora in toxicity and Cancer. Ed.:Rowland J. London. Academic Press 1988;315–345.
47. Shimizu H., Ross R.K., Bernstein L. et al. Cancer of the prostate and breast among Japanise and white immigrants in Los-Angeles County. Br J Cancer 1991;6:963–966.

52. Thigpen J.E., Setchell D.R., Goelz M., Forsythe D.B. The phytoestrogen content of rodent diets. Environ Health Persp 1999;107:.A182–183.

Информация получена с сайтов:
,