Краткое описание
была описана Alibert.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
- Подключено 300 клиник
из 4 стран
Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: С84.0
Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов»
Облачная МИС "МедЭлемент"
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
• Подключено 300 клиник
C84.0 – Грибовидный микоз.
Возрастная группа: Взрослые и дети
с вами?
Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)1. Грибовидный микоз (классический трехстадийный вариант)
- 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место Облачная МИС "МедЭлемент"
− фолликулотропный грибовидный микоз;
− педжетоидныйретикулез;
− синдром гранулематозной вялой кожи.из 4 стран
в месяц− фолликулярный;
Классификация
− сиринготропный;
− буллезный/везикулезный;
2. Другие формы грибовидного микоза:
Как удобнее связаться
− гиперпигментный;
− гипопигментный;
− одноочаговый;
b. редко встречающиеся варианты:
a. входят в ВОЗ-классификацию опухолей кожи:
− вегетирующий/папилломатозный;
− ихтиозиформный;
− пигментно-пурпурозный;
− гранулематозный;
− эритродермический;
Этиология заболевания неизвестна. Cчитается, что лимфомы кожи возникают вследствие хронической антигенной стимуляции, что ведет к неконтролируемой клональной пролиферации и накоплению неопластических Т-клеток в коже. Предполагают роль золотистого стафилококка в возникновении лимфом кожи. Некоторые исследователи сообщают о значении вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса в этиологии заболевания. Есть данные о развитии лимфом кожи у людей, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов и у ВИЧ-инфицированных.
Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Грибовидный микоз является наиболее часто встречающейся формой кожной Т-клеточной лимфомы и составляет 1% всех неходжкинских лимфом, 50% первичных лимфом кожи и 65% кожных Т-клеточных лимфом. Заболеваемость грибовидным микозом в мире равна 6–7 случаев/106 в год с регулярным повышением в последние десятилетия. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах: в США заболеваемость грибовидными микозом составляет 0,46 случаев на 100 000 человек, в странах Европы этот показатель колеблется от 0,26 до 1,0 на 100 000 человек в год (55% мужчин и 45% женщин). Более 75% случаев грибовидного микоза наблюдается у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55–60 лет. Грибовидный микоз может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2,0:1,0 с преобладанием пациентов с темным цветом кожи (1,7:1) [1, 2].
− ладонно-подошвенный;
− пойкилодермический;
Заболевание начинается с пятен разных размеров, с четкими краями, которые расположены несимметрично и чаще локализуются на ягодицах и участках кожи, защищенных от солнечного облучения – молочных железах, нижних отделов живота, в подмышечных и паховых складках, на внутренней поверхности бедер и плеч. Цвет пятен варьирует от розовато-красного до желтовато-оранжевого и коричневого оттенков. Поверхность пятен может быть морщинистой (псевдоатрофичной) и слегка лихенифицированной, в случае появления телеангиоэктазий и участков пигментации развивается пойкилодемия. В эритематозной стадии болезнь может проявляться разнообразными и нехарактерными эритемами, уртикароподобными, псориазо- и парапсориазоподобными, экземоподобными высыпаниями.
Для бляшечной стадии характерно образование инфильтрированных бляшек различной величины, желтовато-красной или синюшной окраски. Поверхность их может быть гладкой, слегка шелушащейся или лихенифицированной. Образование бляшек протекает бессимптомно или сопровождается очень сильным зудом, иногда их рост идет неравномерно за счет периферической части, в результате чего образуются дугообразные очаги. Разрешаются бляшки медленно и неравномерно, при разрешении в центре они приобретают кольцевидную форму.
Клиническими симптомами, характерными для ранних стадий грибовидного микоза, являются:
− пустулезный.
Этиология и патогенез
− гиперкератотический/веррукозный;
− пойкилодермия (пятнистая пигментация, телеангиоэктазии, атрофия кожи);
Эпидемиология
− множественные высыпания, несколько зон вовлечения;
− характерная локализация высыпаний на участках кожи, не подвергающихся солнечному облучению;
Cимптомы, течение
Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология и патогенеззаболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Фолликулотропный грибовидный микоз является самостоятельным вариантом грибовидного микоза, характеризующимся наличием фолликулотропных инфильтратов, часто с сохранением межфолликулярного эпидермиса и преимущественным поражением головы и шеи. Фолликулотропный грибовидный микоз развивается главным образом у взрослых, но описан также у детей и подростков. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Поражение кожи располагается преимущественно на лице и шее, где оно наиболее выражено Заболевание может проявляться сгруппированными фолликулярными папулами, пятнами, ассоциированными с фолликулами, плотными бляшками или опухолями.Другими клиническими проявлениями являются акнеформные высыпания (комедоны, кисты) и высыпания, напоминающие волосяной кератоз, которые локализуются главным образом на туловище и конечностях. Поражение кожи при фолликулотропном грибовидном микозе часто ассоциировано с алопецией. У детей заболевание чаще всего проявляется гипопигментированными, приуроченными к волосяным фолликулам пятнами, и ассоциированной алопецией. Частым и очень характерным признаком болезни являются инфильтрированные бляшки в области бровей, сопровождающиеся выпадением волос. Зуд зачастую очень интенсивный. Часто наблюдаются вторичные бактериальные инфекции. В редких случаях фолликулотропный грибовидный микоз может проявляться солитарными очагами поражения (солитарный или одноочаговыйфолликулотропный грибовидный микоз) или эритродермией.
Сиринготропный грибовидный микоз представляет собой редкий вариант заболевания, имеющим много общего с фолликулотропным грибовидным микозом. Он характеризуется выраженным поражением эккринных желез, часто ассоциируясь с пилотропизмом. Поражения кожи могут быть солитарными или, чаще, генерализованными.
Педжетоидный ретикулез представляет собой редкий вариант грибовидного микоза, характеризующийся локализованными пятнами или бляшками с интраэпидермальной пролиферацией неопластических Т-лимфоцитов. Термин педжетоидный ретикулез следует использовать только для локализованного типа болезни (тип Ворингера-Колоппа), но не для диссеминированного типа (тип Кетрона-Гудмана), так как в настоящее время у большинства пациентов с генерализованными высыпаниями заболевание рассматривают как первичную кожную CD8+ агрессивную эпидермотропную цитотоксическую лимфому, первичную кожную γ/δ Т-клеточную лимфому или опухолевую стадию грибовидного микоза. Поражение кожи у пациентов обычно представлено солитарными, медленно прогрессирующими псориазиформными или гиперкератотическими бляшками, которые обычно локализуются на конечностях, чаще всего на кистях и стопах .
− вариабельность формы, размеров и цвета высыпаний;
При классическом варианте грибовидного микоза заболевание протекает стадийно с нарастанием распространенности процесса и делится на 3 клинических стадии: пятнистая (эритематозная), бляшечная и опухолевая.
Помимо вариантов, подробно рассмотренных выше, описано еще несколько клинических вариантов грибовидного микоза. Варианты, подобно гиперпигментному, буллезному/везикулезному, пойкилодермическому, пигментному пурпуроподобному, пустулезному, ихтиозиформному, ладонно-подошвенному грибовидному микозу были названы согласно их характерным клиническим проявлениям. Тем не менее, обычно они характеризуются теми же гистологическими признаками и таким же течением, что и классический грибовидный микоз, и поэтому не включены в последнюю классификацию лимфом кожи как самостоятельные заболевания .
Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Диагностика грибовидного микоза базируется на основании комплексной оценки клинической картины заболевания, патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала кожи, в том числе с применением иммуногистохимических методов, определения перестройки гена Т-клеточного рецептора, согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для грибовидного микоза и синдрома Сезари (Приложение Г1) [3, 6, 7].
− зуд, сопровождающий высыпания [3-5].
− феномен одновременного прогрессирования и регрессирования отдельных высыпаний;
- при Ia и Ib стадиях необходимо проведение физикального осмотра с картированием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов [3, 7].
- Пациенты с II, III и IV стадиями должны быть обследованы в соответствии со стандартами обследования пациентов с нодальными лимфомами. Кроме того, при наличии пятен/бляшек необходимо определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов – определение их общего количества, размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи.
Установление стадии заболевания является важным фактором при планировании лечения и определения прогноза течения заболевания. У большинства пациентов с ранними стадиями средняя выживаемость равна 12 лет. В поздних стадиях у пациентов с узлами, эритродермией, вовлечением л/у и крови, но без поражения внутренних органов средняя выживаемость равна 5 годам. Пациенты с узлами (Т3) имеют более плохой прогноз, чем с эритродермией (Т4). Внутренние органы вовлекаются редко, средняя выживаемость при этом меньше 2,5 лет. Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму грибовидного микоза или пациенты с очень «толстыми» бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множественных узлов, крупноклеточной трансформации и снижения количества CD8+Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоциировано со снижением выживаемости.
Синдром гранулематозной вялой кожи – это крайне редкий вариант грибовидного микоза, характеризующийся медленным формированием складок вялой кожи и гранулематозным инфильтратом с клональными Т-лимфоцитами. Первоначальным проявлением поражения кожи при синдроме гранулематозной вялой кожи, как и при классическом грибовидном микозе, являются пятна и бляшки, которые трансформируются в крупные, висящие складки атрофичной кожи в области сгибов (подмышки и пах), напоминающие синдром вялой кожи — cutislaxa. Внекожная диссеминация патологического процесса развивается крайне редко, и у большинства пациентов заболевание имеет индолентноетечение .
В опухолевой стадии у пациента обычно обнаруживается сочетание пятен, бляшек и узлов. Узлы могут формироваться как в области существующих бляшек, так и на непораженной ранее коже. Их локализация и количество могут варьировать от единичных до множественных. В опухолевой стадии могут поражаться лимфатические узлы и внутренние органы [3, 4].
Физикальное обследование
Диагностика
Клиническое обследование пациента остается основополагающим методом в диагностике начинающегося грибовидного микоза, так как дает возможность не только заподозрить грибовидный микоз, но и определить разновидность и стадию этого заболевания, а также определить оптимальное место для получения биоптата кожи. При клиническом обследовании необходимо оценить вид кожных высыпаний (пятна, бляшки, узлы или их сочетание) и площадь поражения кожных покровов. Критерии клинической диагностики ранних стадий грибовидного микоза приведены в разделе 1.6 «Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)»
Рекомендуется общий (клинический) анализ крови развернутый для выявления возможных отклонений и состояний, являющихся противопоказаниями к назначению системной терапии грибовидного микоза и для контроля безопасности проводимой системной терапии или фототерапии [15-17].
Согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака выделяют 4 стадии грибовидного микоза – I стадию, выделяя стадии IA и IB, а также II, III и IV стадии.
Гипопигментный грибовидный микоз часто обнаруживается у людей с темной кожей и часто встречается у детей и подростков. У пациентов с белой кожей гипопигментированные очаги поражения обычно сосуществуют вместе с эритематозными высыпаниями, типичными для классического грибовидного микоза. Заболевание проявляется гипопигментированными пятнами, которые локализуются преимущественно на туловище и конечностях и не сопровождаются субъективными ощущениями .
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Исследование методом ПЦР для определения реарранжировки гена Т-клеточного рецептора (ТКР) является вспомогательным методом, так как моноклональность инфильтрата обнаруживается в 90% случаев бляшечной и опухолевой стадий грибовидного микоза и лишь в 50–60% – в пятнистой стадии. Результаты молекулярно-генетического исследования необходимо оценивать в комплексе с другими диагностическими методами, так как доминантный клон Т-лимфоцитов может обнаруживаться в группе так называемых «клональных» дерматозов[3, 8-14].
Комментарии: повышение уровня лактатдегидрогеназы и мочевой кислоты в крови указывает на прогрессирование и агрессивное течение грибовидного микоза [3,7].Лекарственные препараты, используемые для системной терапии грибовидного микоза, обладают нежелательными явлениями, отражающиеся в изменениях биохимических показателей крови, выявление которых требует проведения биохимического анализа крови .На фоне системной терапии может наблюдаться увеличение показателей креатинина , триглицеридов , повышения печеночных трансаминаз .
Жалобы и анамнез
План обследования варьирует в зависимости от стадии грибовидного микоза:
Рекомендуется проведение общетерапевтического биохимического анализа крови с включением показателей лактатдегидрогеназы и мочевой кислоты[3,34], а также для выявления возможных отклонений и состояний, являющихся противопоказаниями к назначению системной терапии грибовидного микоза и для контроля безопасности проводимой системной терапии или фототерапии [15-17].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с грибовидным микозомпроведение рентгенографии органов грудной клетки пациентам с грибовидным микозом [3, 6, 7].
Лабораторные диагностические исследования
Для грибовидного микоза характерно постепенное начало заболевания и медленное развитие. Высыпания часто спонтанно бесследно разрешаются. Пациенты предъявляют жалобы на высыпания на коже, которые часто сопровождаются чувством зуда [3–5].
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: данный метод исследования применяется с целью подтверждения или выявления лимфаденопатии и/или мониторинга состояния у пациентов с ранними стадиями грибовидного микоза (T1N0B0, T2N0B0). Выявление изменений лимфатических узлов, обусловленных патологической пролиферацией Т-лимфоцитов, свидетельствует о прогрессировании грибовидного микоза и необходимости проведения дополнительных исследований .
Комментарии: Выявление изменений лимфатических узлов или внутренних органов, обусловленных патологической пролиферацией Т-лимфоцитов, свидетельствует о развитии поздних стадий грибовидного микоза.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование перестройки гена Т-клеточного рецептора (по генам бэта, гамма и дельта цепей T-клеточного рецептора)[3, 4, 8-14].
Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии или позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), органов грудной полости, брюшной полости и малого таза для выявления потенциальной вовлеченности в патологический процесслимфатических узлов и внутренних органов у пациентов с грибовидным микозом на поздних стадиях и/или обнаружении измененных периферических лимфатических узлов при обследовании[3, 6, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 5)
− наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более);
Инструментальные диагностические исследования
Комментарии: лекарственные препараты, используемые для системной терапии грибовидного микоза, обладают нежелательными явлениями, отражающиеся в изменениях показателей крови, выявление которых требует проведения общего (клинического) анализа крови . На фоне системной терапии может наблюдаться развитие тромбоцитопении, анемии, нейтропении и других показателей [18-21].
При проведении патолого-анатомического исследования необходимо учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение. Основными диагностическими критериями являются[6, 23-26]:
− наличие в инфильтрате плеоморфных («церебриформных») лимфоидных клеток малых и средних размеров;
− фиброз и/или отек сосочковой части дермы.
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с грибовидным микозомпроведение ультразвукового исследования периферических лимфатических узлов для определения степени их вовлеченности в патологический процесс и стадии заболевания [3, 6, 7].
− размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных;
− внутриэпидермальные скопления лимфоцитов (микроабсцессы Потрие);
Фолликулотропный грибовидный микоз морфологически характеризуется перифолликулярным или диффузным лимфоцитарным инфильтратом дермы с различной степени выраженности инфильтрацией фолликулярного эпителия мелкими, среднего размера и иногда крупными Т-лимфоцитами с церебриформными и гиперхромными ядрами. Во многих случаях обнаруживается муцинозная дегенерация фолликулярного эпителия (фолликулярный муциноз), которая может быть визуализирована окраской альциановым синим или коллоидным железом, однако были также описаны случаи без фолликулярного муциноза. Инфильтрация фолликулярного эпителия может сопровождаться инфильтрацией эккринных потовых желез (сиринготропизм), комбинацию которых часто называют аднексотропным грибовидным микозом. Тем не менее, одновременная инфильтрация интерфолликулярного эпидермиса (эпидермотропизм), характеризующая ранние стадии классического грибовидного микоза, встречается редко. В ранних поражениях, клинически характеризующихся приуроченными к фолликулам пятнами или акнеформными высыпаниями или высыпаниями, подобными волосяному кератозу, перифолликулярный инфильтрат обычно скудный и содержит помимо атипичных Т-лимфоцитов различное количество мелких реактивных Т-лимфоцитов, гистиоцитов и иногда – эозинофилов. При прогрессировании поражения кожи до более инфильтрированных бляшек или опухолей дермальные инфильтраты становятся более диффузными и могут содержать большее количество бластных клеток. Часто наблюдается значительная примесь эозинофилов и особенно в случаях вторичной бактериальной инфекции – плазматических клеток. В некоторых случаях могут присутствовать кластеры мелких В-лимфоцитов. В случаях разрушения эпителия волосяных фолликулов может наблюдаться гранулематозная реакция. В случаях с диффузными дермальными инфильтратами с частичным или даже полным разрушением эпителиальных структур дифференциальная диагностика между фолликулярным грибовидным микозом и другими типами ТКЛК может быть сложной.
Иные диагностические исследования
Комментарии: данный метод исследования применяется с целью подтверждения отсутствия или наличия лимфаденопатии и/или мониторинга состояния у пациентов с ранними стадиями грибовидного микоза (T1N0B0, T2N0B0). Выявление изменений лимфатических узлов, обусловленных патологической пролиферацией Т-лимфоцитов, свидетельствует о прогрессировании грибовидного микоза и необходимости проведения дополнительных исследований.
Комментарии: для повышения достоверности патолого-анатомического исследования необходимо отмена лечения любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии, в неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2–4 недели (без назначения наружной терапии) [3, 4].
При патолого-анатомическом исследовании для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты, для бляшечной – эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, для опухолевой – плотный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку, эпидермотропизм может отсутствовать. [3, 4, 23-30].
Рекомендуется при наличии признаков лимфопролиферативного заболевания в морфологической картине применение иммуногистохимических методов для определения маркеров CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30,, CD56, TIA1, granzymeB, ßF1, TCR-γ, CD45RO [3–5].
− наличие интраэпидермальных лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком;
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на грибовидный микоз проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала кожи из очага поражения для верификации диагноза [6, 23-26].
Гистологически синдром гранулематозной вялой кожи характеризуется плотным инфильтратом по всей толщине дермы из мелких и среднего размера клональных Т-лимфоцитов с примесью многочисленных макрофагов и множества рассеянных многоядерных гигантских клеток. Присутствие многоядерных гигантских клеток, содержащих более 10 ядер на клетку, считается характерной особенностью заболевания, но наблюдалось также и в случаях гранулематозного грибовидного микоза. Обычно наблюдаются потеря эластических волокон, эластофагоцитоз и эмпериполез (поглощение лимфоцитов) многоядерными клетками. Эпидермис может быть инфильтрирован мелкими атипичными Т-лимфоцитами с церебриформными ядрами, как и при классическом грибовидном микозе .
При гипопигментном грибовидном микозе обнаруживаются типичная гистологическом картина ранней пятнистой стадии грибовидного микоза. Такие варианты грибовидного микоза как гиперпигментный, буллезный/везикулезный, пойкилодермический, пигментный пурпуроподобный, пустулезный, ихтиозиформный, ладонно-подошвенный характеризуются теми же гистологическими признаками, что и классический грибовидный микоз.
- Увеличение соотношения CD4/CD8 (более чем 8/1) .
Морфологические особенности, характерные для разных стадий и форм грибовидного микоза, подробно приведены в комментариях
− повышенное количество интраэпидермальных лимфоцитов при отсутствии спонгиоза («диспропорциональный эпидермотропизм»);
- Потеря экспрессии лимфоцитами маркера CD7 более чем на 10%[6,16].
- полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5 и CD7 на поздних стадиях [3–5];
Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование T-клеточной клональности (по генам бэта, гамма и дельта цепей T-клеточного рецептора)[3, 4, 8-14].
Крупно-клеточная трансформация, которую определяют по присутствию более 25% бластных клеток или присутствию кластеров бластных клеток, была описана более, чем в 20% случаев фолликулотропного грибовидного микоза, и наблюдается чаще, чем при классическом грибовидном микозе.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
При педжетоидном ретикулезе фенотип непластических Т-лимфоцитов может характеризоваться либо как CD3+/CD4−/CD8+, либо реже как CD3+/CD4+/CD8− или CD3+/CD4−/CD8−. В случаях с фенотипами CD8+ или CD4−/CD8− экспрессируются цитотоксические белки(например, Т-клеточный внутриклеточный антиген (TIA)-1, гранзим A/B и перфорин). Часто экспрессируется CD30 .
В большинстве случае синдрома гранулематозной вялой кожи отмечается фенотип Т-лимфоцитов CD3+/CD4+/CD8–.
Рекомендуется проведение ПЦР-исследования лимфатического узла в случае обнаружения опухолевого субстрата при патолого-анатомическом исследовании ткани лимфатического узла.[6,36].
Иммуногистохимические критерии диагностики грибовидного микоза:
Типичная гистологическая картина представлена гиперплазией эпидермиса с выраженной инфильтрацией мелкими и среднего размера атипичными клетками, расположенными по отдельности или гнездами или кластерами. Атипичные клетки имеют среднего размера или крупные церебриформные ядра и обильную вакуолизированную цитоплазму. В поверхностной дерме может присутствовать инфильтрат, состоящий преимущественно из мелких лимфоцитов, но изредка он содержит неопластические Т-лимфоциты .
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 5)
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: иммуногистохимическое исследование позволяет определить фенотип лимфоцитов в субстрате лимфатического узла..При выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент направляется для дальнейшего ведения и лечения к врачу-гематологу или врачу-онкологу.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
- клетки инфильтрата состоят из α/β Т-хелперов – зрелых клеток памяти, которые имеют иммунофенотип: βF1+ CD2+ CD3+ CD4+ CD5+ CD7+ CD8- CD45RO+ [3–5];
Рекомендуется применение иммуногистохимических методов в случае обнаружения опухолевого субстрата при патолого-анатомическом исследовании лимфатического узла.[6,36].
Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов позволяет определить характер клеток пролиферата в костном мозге.
Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: приведенные диагностические критерии являются наиболее часто встречающимися при классическом варианте течения грибовидного микоза, характеризующиеся инфильтратом из зрелых клеток памяти (α/β Т-хелперов). Реже встречаются иные фенотипы -Т-цитотоксический (βF1+ CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и γ/δ (βF1- CD3+ CD4- CD5+ CD8+) фенотипы. В этих случаях необходимо клинико-морфологическая корреляция – сопоставление клинических проявлений заболевания и гистологической картины для исключения CD8+ агрессивной эпидермотропной Т-клеточной лимфомы и γ/δ Т-клеточной лимфомы. В поздних стадиях грибовидного микоаз может наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5 и CD7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзима В и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+ или CD4-/CD8- фенотип Отсутствие экспрессии пан-Т-клеточного антигена CD7 на опухолевых клетках не является информативным, так как может обнаруживаться и при воспалительных дерматозах.[3–5].Практически во всех случаях фолликулотропного грибовидного микоза неопластические клетки имеют фенотип CD3+/CD4+/CD8−, как и при классическом грибовидном микозе . Примешивающиеся бластные клетки часто экспрессируют CD30.
Комментарии: Поражение костного мозга встречается примерно у 20% пациентов с грибовидным микозом и чаще всего ассоциировано с агрессивным течением заболевания и низкой выживаемостью . Трепанобиопсия костного мозга выполняется врачами-специалистами, владеющими методикой забора трепанобиоптата костного мозга (врачами-хирургами, врачами-гематологами или врачами-онкологами). Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга позволяет определить наличие специфического поражения костного мозга. При выявлении специфического поражения костного мозга пациент направляется для дальнейшего ведения и лечения к врачу-гематологу или врачу-онкологу.
или
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: ПЦР-исследование позволяет определить клональность субстрата лимфатического узла. При выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент направляется для дальнейшего ведения и лечения к врачу-гематологу или врачу-онкологу.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: облучение проводится 2–3 раза в неделю, первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы. Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы – время экспозиции увеличивается на 40%, при слабой эритеме – на 20%, при выраженной эритеме – остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек, отсутствуют выраженные побочные эффекты.
Рекомендуется проведение патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга у пациента с поздними стадиями грибовидного микоза и/или подозрением на поражение костного мозга.При обнаружении патологических изменений в субстрате костного мозга рекомендуется проведение ПЦР-исследования, иммуногистохимического исследования и/или проточной цитофлуориметрии .
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 5)
общая или локальная узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия [40-44].
Комментарии: за 2 часа до облучения пациент принимает перорально -#метоксален в дозе 0,6 мг на кг массы тела, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0.25–1.0 Дж/см), затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25–0,5 Дж/см2 или более в зависимости от выраженности эритемы. Лечение проводится 3–4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30–35 сеансов). Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см, что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Применяется при распространенных и более инфильтрированных элементах, фолликулярной форме грибовидного микоза. Побочные эффекты включают эритему, тошноту, фоточувствительность и фотокарциногенез.
Лечение
Рекомендуются в качестве второй линии при ранних стадиях грибовидного микоза при отсутствии или недостаточном эффекте от проводимой терапии:
Консервативное лечение
• Рекомендуются для лечения пациентов с ранними стадиями (IA–IIA) грибовидного микоза наружно глюкокортикоиды, применяемые в дерматологии [7,38–39]:
#бетаметазон**, крем, мазь 2 раза в сутки наносить на очаги поражения до полного разрешения высыпаний [7,38–39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
#мометазон** крем, мазь 2 раза в сутки наносить на очаги поражения до полного разрешения высыпаний [7,38–39].
Комментарии: лечение проводят до отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования или до появления признаков неприемлемой токсичности. Можно комбинировать с IFN-α.
Комментарии: Для ранних стадий грибовидного микоза консервативный подход с применением наружной терапии является предпочитаемым лечением первой линии. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача.
Рекомендуется ультрафиолетовое облучение кожи пациентам с грибовидным микозом на стадиях IA-IIB[40-43]:
или
Комментарии: назначается перорально по 400 мг ежедневно. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)
или
фотохимиотерапия с внутренним применением псораленов для системного применения(ПУВА) [40,42, 44].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования). Можно комбинировать с ПУВА-терапией, ретиноидами и химиотерапией.На фоне длительного приема препарата возможны изменения со стороны щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы перед началом лечения необходимо определить концентрацию тиреотропного гормона, рекомендуется контролировать его уровень не реже 1 раза в 6 месяцев.Очень редко – сахарный диабет.При длительном применении, обычно после нескольких месяцев лечения, возможны нарушения со стороны органа зрения. До начала терапии рекомендуется провести офтальмологическое обследование. При жалобах на любые офтальмологические нарушения необходима немедленная консультация врача-офтальмолога. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения в сетчатке, например, с сахарным диабетом или артериальной гипертензией, необходимо проходить офтальмологический осмотр не реже 1 раза в 6 месяцев.Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующими онкологическими заболеваниями требуется тщательное наблюдение и мониторинг ЭКГ.В случае появления изменений со стороны психической сферы и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение психиатра в период лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания.
Рекомендуются антиметаболиты пациентам с грибовидным микозом на поздних стадиях, а также в случае неэффективности или недостаточном ответа на ранее проведенную наружную терапию и/или фототерапию и/или терапию интерфероном-α вне зависимости от стадии :
Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный** (IFN-α) в умеренно высоких дозах: 3–10 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю .
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: лечение проводят до отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования. Можно комбинировать с ПУВА-терапией и химиотерапией.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
#метотрексат** 25мг1 раз в неделю перорально.
В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно повышать частоту обследований) проводят следующие исследования:
1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
или
#вориностат 200–400 мг перорально ежедневно длительно [47-50].
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения гепатита и других соматических заболеваний.
5. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, вирусный гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Рекомендуется брентуксимаб ведотин** для лечения взрослых пациентов при отсутствии или недостаточном эффекте после минимум одной линии предшествующей системной терапии при наличии экспрессии CD30 + антигена[51,52]
В связи с возможностью активации хронической инфекции пациентам, которым планируется или проводится терапия метотрексатом, может потребоваться определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus), определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus
Комментарии: назначается в дозе 1,8 мг/кг внутривенно каждый 21 день. Лечение проводят в течение 8 циклов, при достижении частичного ответа допускается проведение еще 8 циклов. При появлении побочных эффектов (наиболее часто – периферическая полинейропатия) допустимо снижение дозы до 1,2 мг/кг и увеличение интервала между циклами.
Рекомендуются как препараты первой линии для лечения пациентов с IIB, III стадиями грибовидного микоза интерфероны:
Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный** в умеренно высоких дозах: 3–10 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю .
4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов).
#вориностат 200–400 мг перорально ежедневно [47-50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
#метотрексат** 25 мг 1 раз в неделю перорально.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности можно комбинировать с IFN-α.
Рекомендуются при поздних стадиях (IIB–IVB) грибовидного микоза противоопухолевые препараты [47-50]:
Рекомендуется применение лучевой терапии при новообразованиях кожи у пациентов с грибовидным микозом при локализованных поражениях кожи без вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов и костного мозга [3, 53,54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию.
3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению может быть возобновлено.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)
или
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови.
Рекомендуется у пациентов с грибовидным микозом на поздних стадиях с агрессивным течением и/или неэффективностью других методов лечения применение в качестве системной химиотерапии монотерапия гемцитабином по схеме 1200 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов
Иное лечение
Рекомендуется пациентам с жалобами на зуд назначение антигистаминных средств системного действия в соответствии с инструкциями к их применению [64,66]
Комментарии: из побочных эффектов ингибитора гистондеацетилазвориностатавстречаются тромбоцитопения, анемия, анорексия, тошнота, мышечные спазмы. Лечение проводят до достижения отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования или до появления признаков неприемлемой токсичности.Противопоказанием является детский возраст до 18 лет. При приеме вориностата возможно развитие тромбоцитопении и анемии, которые могут потребовать прекращения приема препарата или прекращения лечения. Возможно развитие лейкопении и нейтропении, требующих уменьшения дозы препарата. Отмечалось увеличение плазменной концентрации креатинина. Возможно также развитие гипокалиемии и увеличения плазменной концентрации креатинина, что может потребовать снижения дозы препарата. На фоне приема вориностата отмечались гипергликемия, в связи с чем может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии. Возможно развитие протеинурии.
Применение комбинированной химиорадиотерапии не только не улучшает среднюю выживаемость пациентов по сравнению с «консервативной» терапией, а даже увеличивает частоту рецидивов, поэтому предпочтительно использовать наружную терапию, биологические препараты или их комбинацию .
Рекомендуется брентуксимаб ведотин** для лечения взрослых пациентов при отсутствии или недостаточном эффекте после минимум одной линии предшествующей системной терапии при наличии экспрессии CD30 + антигена[51,52].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: назначается в дозе 1,8 мг/кг внутривенно каждый 21 день. Лечение проводят в течение 8 циклов, при достижении частичного ответа допускается проведение еще 8 циклов. При появлении побочных эффектов (наиболее часто – периферическая полинейропатия) допустимо снижение дозы до 1,2 мг/кг и увеличение интервала между циклами.При лечении брентуксимабом ведотином** может развиться анемия, тромбоцитопения и тяжелая пролонгированная (≥1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций.Были зарегистрированы случаи повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе.
Специальных методов реабилитации при грибовидном микозе не существует.
Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
Комментарии: Лучевая терапия является эффективным методом местного воздействия. При локализованных поражениях кожи без вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов и костного мозга, лучевая терапия может стать альтернативой химиотерапии. В случае ГМ лучевая терапия электронами помогает ликвидировать наиболее тягостные для пациентов язвенные и веррукозные опухоли, существенно улучшая качество жизни пациентов . Лучевая терапия располагает большим набором различных источников излучения: близкофокусная рентгенотерапия, длиннофокусная рентгенотерапия, электронное излучение, гамма-терапия. Выбор метода облучения зависит от распространенности процесса и размера очага. Близкофокусная рентгенотерапия проводиться при толщине инфильтрации очага до 1 см. При размере опухоли от 1 до 5 см используется длиннофокусная рентгенотерапия. Для достижения более глубокого проникновения в ткани используют гамма-излучение.Разовые очаговые дозы колеблются от 2 до 5 Гр, Суммарные очаговые дозы обычно эквивалентны 36–40 Гр [53-55]
Системная химеотерапия у пациентов с грибовидным микозом
Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
режимы, применяемые для лечения нодальных лимфом: #CHOP Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1, Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1, Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1, Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5 [57,58,60,61].
Рекомендуется пациентам с поздними стадиями каждые 6 месяцев проходить: физикальный осмотр с картированием кожи, УЗИ периферических лимфатических узлов, КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза)
Хирургическое лечение
Рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пациентам молодого возраста в поздних стадиях заболевания при отсутствии эффекта от других видов терапии [62,63].
Рекомендуется пациентам с ранними стадиями ежегодно проходить: физикальный осмотр с картированием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов
косметологов
Список сокращений
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Диетотерапия не применяется.
Медицинская реабилитация
общества дерматовенерологов и
ПУВА (Psoralen + UltraViolet A) – псорален-ультрафиолет А
Профилактика
ПЦР – полимеразная цепная реакция
Методов профилактики грибовидного микоза в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания. Диспансерное наблюдение врачом-гематологом или врачом-онкологом осуществляется в период лечения и после достижения ремиссии лимфомы.
При рецидиве или прогрессировании грибовидного микоза необходимо выполнять повторную биопсию кожи и повторное патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи, а также повторное патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи с применением иммуногистохимических методов для исключения крупноклеточной трансформации, при необходимости – повторную процедуру стадирования. Тактика лечения рецидивов также базируется на определении стадии заболевания, учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии.
ЛК – лимфомы кожи
УЗИ – ультразвуковое исследование
Термины и определения
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Источники и литература
• Клинические рекомендации Российского ТОК – тотальное облучение кожиОрганизация медицинской помощи
В рамках оказания первичной врачебной медико-санитарной помощи, врачи-терапевты участковые, врачи-педиатры участковые, врачи общей практики (семейные врачи) при выявлении у пациентов высыпаний на коже, кожного зуда, выявление симптомов или признаков грибовидного микоза направляют пациента в медицинскую организацию дерматовенерологического профиля или кабинет врача онколога/ гематолога для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи, а также осуществляют оказание медицинской помощи в соответствии с рекомендациями медицинской организации дерматовенерологического профиля и/или врача онколога/ гематолога, при отсутствии медицинских показаний для направления в нее.
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
EORTC - Европейской организации по изучению и лечению рака
Специализированная,в том числе высокотехнологичная медицинская помощь оказывается пациентам на стадиях(IIB–IVB) врачами гематологами/онкологами
Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
СОД – суммарная очаговая доза
ТКР – T-клеточный рецептор
Специализированная, медицинская помощь оказывается пациентам на ранних стадиях (IA–IIA)врачами-дерматовенерологами
2) Показания для оказания медицинской помощи в стационарных условиях:
− отсутствие эффекта от проводимого лечения в амбулаторных условиях;
Грибовидный микоз (ГМ) – первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи (ЛК), характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами.
ISLE - Международного общества по лимфомам кожи
− Обследование пациента, включающее биопсию и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно.
− Развитие тяжелой инфекции (необязательна госпитализация в гематологический стационар).
− Развитие угрожающих жизни цитопений (глубокой анемии, геморрагического синдрома, нейтропении).
При невозможности оказания медицинской помощи в рамках первичной специализированной медико-санитарной помощи и наличии медицинских показаний пациентнаправляется в медицинскую организацию, оказывающую специализированную медицинскую помощь.
Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-дерматовенерологами и/или врачом-гематологом в стационарных условиях.
3) Показания к экстренной госпитализации в стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология» и « онкология»:
− частичный или полный регресс высыпаний.
− завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.
1) Показания для оказания медицинской помощи в дневном стационаре:
− недостаточная эффективность лечения, проводимого в амбулаторных условиях, у пациентов с ограниченными высыпаниями;
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
1. Кубанов Алексей Алексеевич – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, Президент Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
− стадии грибовидного микоза требующее фототерапии и /или системной терапии;
− Обследование пациента, включающее биопсию и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно.
Критерии оценки качества медицинской помощи
5. Знаменская Людмила Федоровна – доктор медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
6. Чикин Вадим Викторович – доктор медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов
− Развитие осложнений грибовидного микоза, угрожающих жизни.
− Развитие осложнений терапии, включая синдром лизиса опухоли, тяжелые инфузионные реакции, миелотоксический агранулоцитоз с лихорадкой и другие осложнения, угрожающие жизни.
4. Самцов Алексей Викторович – доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ, Заслуженный врач РФ, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
10. Кравченко Сергей Кириллович – кандидат медицинских наук, член Национального гематологического общества
11. Стефанов Дмитрий Николаевич – научный сотрудник, зав. научно-организационным отделом, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Российского общества онкогематологов.
Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
Повторное взятие биопсии кожи и повторное проведение патолого-анатомического исследований биопсийного материала кожи, в том числе с применением иммуногистохимических методов, особенно при изменениях клинических проявлений болезни позволяет своевременно выявить прогрессирование заболевания и при необходимости скорректировать терапию.
9. Горенкова Лилия Гамилевна – кандидат медицинских наук, член Национального гематологического общества.
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
1.Врачи-специалисты: дерматовенерологи, гематологи, онкологи.
2. Поддубная Ирина Владимировна – академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, доктор медицинских наук, профессор, председатель Российского общества онкогематологов.
3. Белоусова Ирена Эдуардовна – доктор медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Таблица 3.Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
УУР
7. Карамова Арфеня Эдуардовна – кандидат медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
8. Кузьмин Алексей Александрович, главный врач КОГКБУЗ «Центр онкологии и медицинской радиологии», г. Киров.
Таблица 2.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД )для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
В
Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
12. Воронцова Анастасия Александровна – научный сотрудник отдела дерматологии ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
Конфликт интересов:Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года,а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.
Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
2.Преподаватели медицинских образовательных учреждений ВО и ДПО по специальности «Дерматовенерология»
Таблица 1.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
Приложение Б. Алгоритмы действий врача
Приложение В. Информация для пациента | Расшифровка |
А | 2. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «гематология», утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 930н от 15 ноября 2012 г. |
Приложение Г1. Алгоритм диагностики ранних форм грибовидного микоза | Приложение Г2. Стадирование грибовидного микоза согласно рекомендациям ISLE-EORTC |
С | Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) |
3. На поздних стадиях заболевания возможно поражение лимфатических узлов и внутренних органов. Поэтому необходимо находиться под постоянным диспансерным наблюдением, регулярно посещать врача-дерматовенеролога c целью стадирования грибовидного микоза, коррекции тактики лечения, своевременной диагностики возможной трансформации грибовидного микоза в более тяжелое заболевание – крупноклеточную лимфому.
Т1b – бляшки ± пятна
Лимфатические узлы
Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов:
1. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология», утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 924н от 15 ноября 2012 г.
Т1а – только пятна
Т4 Сливающаяся эритема, покрывающая ≥80% поверхности тела
N2 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutchgrade 2 или NCI LN3
1. Грибовидный микоз относят к злокачественным заболеваниям кожи, с относительно благоприятным течением и медленной прогрессией. У большинства пациентов с ранними стадиями грибовидного микоза не происходит прогрессирования в более поздние стадии. Причина развития грибовидного микоза не установлена.
2. Проведение биопсии кожи с последующим гистологическим и/или иммуногистохимическим исследованием позволяет с высокой степенью достоверности верифицировать диагноз.
Т3 Один или более узлов (≥1 см в диаметре)
N1b – клон-позитивны
Внутренние органы
Кожа Т2b - бляшки ± пятна N1a – клон-негативны NX Периферические лимфатические узлы увеличены, нет гистологического подтверждения B0a – клон-негативны Т2а – только пятна N1 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutchgrade 1 или NCI LN0-2 N3 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutchgrade 3-4 или NCI LN4, клон-позитивны или негативны B0 Отсутствие значительного вовлечения крови: атипичные (Сезари) клетки составляют ≤5% лимфоцитов периферической крови B3 Значительное вовлечение крови: ≥1000/μL клеток Сезари с позитивным клоном N0 Нет увеличения периферических лимфатических узлов, их биопсия не требуется N2b – клон-позитивны Кровь B2b – клон-позитивны B N2a – клон-негативны M1 Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологическим подтверждением) B1a – клон-негативны M Мобильное приложение "MedElement" M0 Нет вовлечения внутренних органов T N IIIB • Информация, размещенная на сайте B0b – клон-позитивны Поздние IIIA здоровью. медицинские учреждения при | ||||
Стадии | • Занимаясь самолечением, вы можете нанести | непоправимый вред своему | очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в | со специалистом. Только врач может |
Ранние мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять и их дозировки, должен быть оговорен |
Прикреплённые файлы
больного.
Мобильное приложение "MedElement"
Внимание!
беспокоящих вас симптомов.• Выбор лекарственных средств и состояния организма
предписаний врача.MedElement и в и его дозировку с учетом заболевания для самовольного изменения • Клиническая картинаналичии каких-либо заболеваний или мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном
сайте, не должна использоваться • Эпидемиология• Прикреплённые файлыназначить нужное лекарство • Классификация• Этиология и патогенез• Профилактикакрови больного грибовидным
• Сайт MedElement и • Лечение• Медицинская реабилитацияткани и периферической установлено присутствие вируса
• Общая информация
В. Poiesz в 1980
г. выделил вирус HTLV-1 из опухолевой
HTLV-1 серонегативны, но, несмотря на это, с помощью ПЦР
разделяется не всеми
• Диагностика
хорошо известно, что почти все
больные грибовидным микозом
HTLV-1. Однако это мнение
время.
• Внимание!
Грибовидный микоз (ГМ) - классификация, диагностика, лечение, прогноз
опухолевых очагов, что позволяет говорить об этиологическом значении изучается в настоящее отмечается CD2+-, CD3+-, CD4+-фенотип при одновременном микозом. В настоящее время ретровирус (HTLV-V) у 7 больных грибовидным микозом, роль которого интенсивно микозе: в большинстве случаев Грибовидный микоз развивается в мононуклеарах кожных микоза сложна, поэтому велико значение иммунофенотипирования при грибовидном CD8+.располагаться на любом исследователями. V. Manzari обнаружил другой зрелых Т-клеток. Очень редко при грибовидном микозе обнаруживается экзематозные очаги могут поводом обращения к
Морфологическая верификация грибовидного проходит 5 лет и более. Специфические папулы или нередко является основным Другим проявлением грибовидного отсутствии других антигенов части головы. Кожный зуд возникает рано, отличается стойкостью и и инфицированием. Именно такая клиническая
сифилис отрицательный.медленно, до постановки диагноза трансформируются в опухоли с последующим изъязвлением Грибовидный микозформа грибовидного микоза участке кожного покрова, иногда бывают симметричными. Алопеция — следствие поражения волосистой Региональная общественная организация «Общество онкогематологов»Клинические рекомендацииОсобенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьеммикоза является эритродерма, сопровождающаяся интенсивным зудом врачу. Папулезные образования постепенно Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)Грибовидный микоз (ГМ) – первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи (ЛК), характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами.5—10 МЕ/м2 в течение и холодовой непереносимостью. При эритродерме развивается лимфаденопатия, в периферической крови
появляются атипичные опухолевые клетки, аналогичные клеткам опухолевых кожных инфильтратов по всем биомолекулярным характеристикам. При любом исходном объеме кожного поражения следующим этапом прогрессирования грибовидного микоза является возникновение внекожных очагов: увеличение преимущественно периферических лимфатических узлов, обычно регионарных по отношению к наиболее пораженному участку кожного покрова. Медиастинальные и абдоминальные лимфатические узлы вовлекаются в процесс лишь на финальном этапе развития болезни. Последними появляются висцеральные очаги (в легочной ткани, верхних дыхательных путях, ЦНС, печени).Распространенность процесса определяется категориями классификации TNMB, разработанной Национальным раковым институтом США в 1978 г., в которой символом
«Т» обозначается первичный очаг, символом «N» — регионарные лимфатические узлы, символом «М» — висцеральные метастазы, а символом «В» — изменения в крови.Эта классификация была Т2 Пятна, папулы, и/или бляшки, покрывающие >10% кожного покрова.адаптирована к клинической классификации по стадиям.
TNMB-классификация грибовидного микоза
10-летняя выживаемость при Т1 равна 97 %, при Т2 - 77 %, при Т3-Т4 - 50 %.
Клиническая классификация грибовидного микоза
При IA стадии грибовидного микоза основными лечебными воздействиями являются
локальные методы: локальное введение в опухолевые очаги эмбихина (HN2), впервые использованное К. Van Scott и М. Kalmanson в 1973 г., PUVA-терапия (длинноволновое ультрафиолетовое облучение с фотосенсибилизатором) и локальное облучение электронами опухолевого поражения, которые позволяют добиться ПР в 60, 78, 75 % соответственно. Отчетливо чаще наблюдается 5-летнее безрецидивное течение при электронном облучении (60 % по сравнению с 40 % при использовании эмбихина), которое получает все большее распространение.Эмбихин вводят интратуморально в виде водного раствора в концентрации
10—20 мг/дл не реже 1 раза в день до полной резорбции очагов поражения. При медленно наступающем эффекте доза может быть увеличена до 40 мг в день. Локальной побочной реакцией может быть развитие эритемы интактной кожи, окружающей опухоль. Другим вариантом локального воздействия является интратуморальное введение BCNU, режим использования которого разрабатывался, но не был внедрен в практику.При IB и IIА стадиях с генерализованным поражением кожи
(Т2) опухоли должны подвергаться облучению электронами. Присоединение к нему эмбихина несколько увеличивает Для установления стадии заболевания согласно рекомендациям ISLE-EORTC при наличии пятен/бляшек необходимо определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов – определение их общего количества, размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи. Необходима также пальпация лимфатических узлов и оценка их размеров, консистенции, подвижности, спаянности с окружающими тканями, болезненности.частоту полных ремиссий (62 % по сравнению с 49 %), но не влияет на частоту 5-летних полных ремиссий (17 и 14 %) и 10-летнюю выживаемость (54 и 50 %).При IIВ стадии ведущим в терапии
является ИФН-а в виде монотерапии или в сочетании с PUVA и ретиноидами. Ежедневное использование ИФН-а в дозе 4—8 нед с последующим длительным введением препарата 2— 3 раза в неделю (до достижения максимального ответа) позволяет получить полные ремиссии более чем у 40 % больных; 5- и 10-летняя выживаемость составляют 44 и 28 % (соответственно). Клиническая картина кожи типа эритродермы (Т4) также предполагает необходимость применения ИФН-а, PUVA и ретиноидов. Продолжительность терапии определяется эффектом.Генерализованный процесс (III и IV стадии) подвергается химиотерапии (CHOP, флударабин, пентостатин) в сочетании с локальным использованием эмбихина.
Второй задачей лечения является предотвращение развития инфекционных осложнений в
зонах поражения и прилежащих кожных участках. Уже при IA стадии целесообразна профилактика стероидами кожного инфицирования таким возбудителем, как Borrella. Присоединение инфекционных осложнений на любом этапе развития болезни диктует необходимость применения тропных антибиотиков в комплексе с воздействием на аллергический кожный компонент.Другие варианты первичных кожных неходжкиновских лимфом встречаются крайне редко. Лечение прогностически благоприятных
центрофолликулярных В-клеточных, Т-крупноклеточных CD30+ опухолей осуществляется по принципам терапии индолентных неходжкиновских лимфом. Т-клеточная анапластическая крупноклеточная опухоль является высокоагрессивной и должна подвергаться интенсивному лекарственному лечению с включением в комбинации, в частности, метотрексата, цисплатина.ЖурналГодОчистить поле
Результаты поиска:
Нефедьева Ю.В.
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский
университет» Минздрава России, Челябинск, Россия
Зиганшин О.Р.
Челябинский областной кожно-венерологический диспансерСтарцева Е.Ю.
ООО «Ново Нордиск», Москва, Россия
Грибовидный микоз: случай из практики
Журнал: Клиническая дерматология и
венерология. 2018;17: 46‑50
Загрузок : 153
Как цитироватьНефедьева Ю.В.
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский
университет» Минздрава России, Челябинск, Россия
Комментарии: Для проведения биопсии выбирают лимфатические узлы размером > 1,5 см и более и/или с плотной, неравномерной. Биопсия выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией, в том числе врачом-онкологом/гематологом. Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла позволяет определить наличие специфического поражения лимфоузлов. При выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент направляется для дальнейшего ведения и лечения к врачу-гематологу или врачу-онкологу.
Читать метаданныеГрибовидный микоз — наиболее часто встречающаяся
форма кожной Т-клеточной лимфомы, обусловленной моноклональной пролиферацией
в коже клеток лимфоидной ткани. Представлен обзор современной литературы по основным вопросам этиологии, патогенеза, классификации, клинические и патоморфологические критерии диагностики грибовидного микоза, современные методы лечения. Диагностика заболевания сопряжена с трудностями, особенно на ранних стадиях. Разнообразие клинической симптоматики дебюта заболевания — от полного отсутствия изменений в локальном статусе пациента до выраженных проявлений эксфолиации. Гистологическая картина биоптата очень вариабельна и может быть неспецифичной на протяжении долгого периода времени. Классический вариант грибовидного микоза имитирует клинику и гистологию различных групп хронических дерматозов, особенно на ранних этапах. Поэтому знание основных клинических вариантов течения грибовидного микоза имеет важное значение для выделения групп пациентов с высокой вероятностью развития лимфом кожи, обеспечения эффективности ранней диагностики, своевременного рационального выбора терапии этой нозологии, повышения качества жизни пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. В статье описан клинический случай грибовидного микоза: анамнез, описание клинической и гистологической картины. Таким образом, диагностика грибовидного микоза основана на комплексной оценке анамнестических, клинико-морфологических данных, использовании иммунологических и молекулярных методов диагностики.Нефедьева Ю.В.ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский
университет» Минздрава России, Челябинск, Россия
Зиганшин О.Р.Челябинский областной кожно-венерологический диспансер
Старцева Е.Ю.
ООО «Ново Нордиск», Москва, Россия
Закрыть метаданные
Грибовидный микоз — наиболее часто встречающаяся
первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи, характеризуется пролиферацией малых
и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами . Заболеваемость грибовидным микозом регулярно повышается в последние десятилетия и составляет 0,5 случая на 100 тыс. населения.Грибовидный микоз медленно прогрессирует в течение
нескольких лет или даже десятилетий, и характеризуется поэтапной эволюцией пятен, бляшек и узлов. Сходство ранних клинических проявлений грибовидного микоза с хроническими доброкачественными дерматозами (псориаз, парапсориаз, экзема, атопический дерматит и др.) существенно затрудняет современную диагностику заболевания [6—8]. При классическом варианте грибовидного микоза принято выделять три стадии: пятнистую (эритематозная), бляшечную и опухолевую.Стадия пятна при кожной Т-клеточной лимфоме может
проявляться эритемами, уртикароподобными, псориазо- и парапсориазоподобными высыпаниями. Очаги чаще локализуются на коже ягодиц, молочных железах, нижних отделов живота, в подмышечных и паховых складках, на внутренней поверхности бедер и плеч. Пятна расположены несимметрично, красного или розового цвета, шелушащиеся, разных размеров, с четкими границами. Поверхность пятен может быть псевдоатрофичной с телеангиоэктазиями.При бляшечной стадии грибовидного микоза наблюдаются
темно-красные или коричневые слегка приподнятые бляшки [1, 2]. Поверхность их может быть гладкой, слегка шелушащейся или лихенифицированной. Чаще образование бляшек сопровождается очень сильным зудом, но может протекать бессимптомно. Иногда их рост идет неравномерно за счет периферической части, в результате чего образуются дугообразные очаги.В опухолевой стадии грибовидного микоза красно-коричневые разрастающиеся узлы
(единичные или множественные) формируются как в области существующих бляшек, так и на непораженной ранее коже, пролиферируют. Они различаются по размерам, может отмечаться изъязвление. В опухолевой стадии могут поражаться лимфатические узлы и внутренние органы.Диагноз грибовидного микоза устанавливается на основании
комплексной оценки клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов (иммуногистохимическое исследование) из очагов поражения кожи, определения перестройки гена Т-клеточного рецептора [9—11].В практической деятельности используется клиническая система
стадирования грибовидного микоза, учитывающая тип кожных высыпаний, наличие/отсутствие крупноклеточной трансформации и/или внекожных очагов. При IA стадии грибовидного микоза пятна занимают менее 10% поверхности тела, при IB стадии — более 10% поверхности тела, при IIA стадии отмечают бляшки, при IIB — узлы (опухоли), при IIC стадии наблюдается состояние эритродермии, IID — крупноклеточная морфология, при III стадии наблюдают вовлечение лимфатических узлов и/или внутренних органов.В настоящее время для ранних стадий
грибовидного микоза предпочитаемым лечением первой линии является консервативный подход с применением наружной терапии. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим контролем B1 Умеренное вовлечение крови: атипичные (Сезари) клетки составляют >5% лимфоцитов периферической кровиврача. У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используют следующие виды терапии: узковолновое ультрафиолетовое облучение Т1 Ограниченные пятна, папулы, и/или бляшки, покрывающие <10% кожного покрова.спектра В, ПУВА-терапию, локальную лучевую терапию, топические глюкокортикостероидные препараты. Для терапии второй линии при ранних стадиях грибовидного микоза могут использоваться интерферон-α в умеренно высоких дозах (3—10 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю); метотрексат (25—75 мг в неделю до достижения полного контроля) [12—14].
Приводим описание клинического случая грибовидного микоза.
Из анамнеза установлено, что первые проявления заболевания пациентка стала отмечать в 2004 г., когда впервые появились высыпания на коже туловища, конечностей, умеренный, периодический зуд. Обратилась к дерматологу по месту жительства в Нижневартовске, был диагностирован вульгарный псориаз, проведено лечение десенсибилизирующими препаратами, топическими глюкокортикостероидами с непродолжительным положительным эффектом. В течение последних 7 лет у дерматолога не наблюдалась, самостоятельно лечилась топическими глюкокортикостероидами с временным эффектом. В 2016 г. больная впервые отметила появление на коже туловища, конечностей очагов опухолевидного характера и самостоятельно обратилась к дерматологу поликлинического отделения ЧОККВД.
Со слов пациентки, соматически здорова, из перенесенных заболеваний отмечает ОРВИ. Аллергологический анамнез не Рекомендуется проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфатического узла в случае выявления признаков поражения лимфатических узлов (увеличение размеров > 1,5 см в диаметре и/или с плотной, неравномерной структурой) в результате ультразвукового исследования и/или рентгенографии грудной клетки и/или МРТ и/или позитронно-эмиссионной томографии совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ).отягощен. Лекарственной непереносимости нет. Наследственный анамнез не
отягощен.Объективно: общее состояние удовлетворительное. Органы и системы без особенностей. Температура тела 36,7 °С. Периферические лимфоузлы не увеличены. Артериальное давление 120/80 мм рт.ст., пульс 68 ударов в минуту, удовлетворительного наполнения. Физиологические отправления в
норме.Локальный статус: дерматологический процесс носит распространенный симметричный характер, локализуется на коже туловища, конечностей. Представлен эритематозно-инфильтративными очагами красного цвета, неправильной формы, с четкими границами, размером от 3×5 до 25×35 см, с шелушением на поверхности (см. рисунок, Пациентка Н., 45 лет. Клинические проявления грибовидного микоза: эритематозно-инфильтративные очаги на коже верхних конечностей (а, б) и эритематозно-инфильтративные очаги и язвенные дефекты с серозно-геморрагическим отделяемым на коже живота (в, г). а, б, в). На поверхности очагов в области живота, груди имеются куполообразные, с гладкой поверхностью узлы буровато-красного цвета с синюшным оттенком, язвенные дефекты до 1,5×3 см с серозно-геморрагическим отделяемым (см. рисунок, в, г). Дермографизм розовый. Волосы не изменены. Ногтевые пластинки кистей, стоп не изменены. Других патологических высыпаний на коже и
видимых слизистых нет.
Данные лабораторных исследований.Иммуноферментный анализ на
Гистологическое исследование: в исследованном участке кожи обнаруживаются пилообразный акантоз эпидермиса и компактный гиперкератоз. Вдоль эпидермиса простирается инфильтрат из мелких лимфоидных клеток с неправильной формы ядрами, встречаются фигуры митозов. Среди лимфоидных клеток обнаруживаются немногочисленные крупные клетки с большим округлым ядром, одним ядрышком и базофильной цитоплазмой.
Иммуногистохимическое исследование: в лимфоидном инфильтрате резко преобладают CD2 (FD75), CD3 (poly), CD4 (4B12), CD5 (SP19), CD45 (2В11+PD7/26) позитивных клеток; CD8 (С8/144В) позитивных клеток немного. Единичные мелкие лимфоидные клетки экспрессируют CD7 (CBS.37). Единичные крупные клетки с цитотипическими признаками бластов CD30 (Вег Н2) позитивные. CD20 (L26), CD 79а (JCB117) клетки в инфильтрате не определяются. Клетки пролиферата не экспрессируют CD 10 (56С6), CD23 (1В12), CD 34 (Class И, клон QBEnd10). Ki 67 poly был экспрессирован в ядрах примерно 45% клеток лимфоидного инфильтрата.
Заключение: гистологическое строение опухоли кожи и иммунофенотип клеток опухоли кожи, учитывая клинические данные, соответствует грибовидному микозу.
Пациентка с диагнозом «грибовидный микоз, IIB стадия» была направлена на лечение к онкологу в ГБУЗ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер».
Таким образом, грибовидный микоз в бляшечной стадии может имитировать псориаз, однако упорный зуд, резистентность к проводимой терапии помогают в постановке клинического диагноза. Для эффективного лечения грибовидного микоза важна ранняя диагностика, включающая, помимо гистологических, иммуногистохимические и молекулярно-биологические методы исследования.
Сведения об авторах
Связаться с$nbsp;автором
Сообщение
Обратная связь
Если у вас возникли вопросы, жалобы или предложения, — воспользуйтесь формой обратной связи.
Сообщение
Подать заявку
Вы можете стать автором одного из наших журналов, отправьте заявку и мы рассмотрим ее в течении дня.
Имя
Телефон
Сообщение
Вход
ВойтиВход
Войдите на сайт, используя вашу учетную запись в одном из сервисов
Войти
Фамилия
Имя
Отчество
Телефон
Адрес
Страна
Индекс
Город
Край
Улица
Дом
Квартира
Название юридического лица
ИНН
КПП
Сохранить Отмена