Определение болезни. Причины заболевания
От редакции:
Что такое микрофлора кишечника и для чего она нужна
Организм человека населяют свыше триллиона бактерий. В их микробиоме в сто раз больше генов, чем в нашем собственном геноме. Они живут на коже, слизистых, в пищеварительном тракте.
Кишечное сообщество, которое мы приютили в своём организме, обладает метаболической активностью, как у целого органа. Оно помогает нам выжить, поэтому мы в корне зависим от наших колонизаторов, как и они от нас.
В норме кишечник обеспечивает среду для роста микроорганизмов, а флора поддерживает "равновесие" в организме хозяина:
• стимулирует рост энтероцитов — клеток кишечной стенки;
• помогает перерабатывать и усваивать питательные вещества;
• подавляет рост патогенных микроорганизмов;
• регулирует иммунитет и воздействует на его нарушенные звенья;
• контролирует энергетический и липидный обмен;
• участвует в развитии и функционировании мозга.
Микрофлора или микробиота — это экосистема, в которой преобладают бактерии, в основном строгие анаэробы, которым для жизни не нужен кислород. В ней есть и другие микроорганизмы: вирусы и бактериофаги, простейшие, археи (одноклеточные живые организмы) и грибы. Всего в микробиоте свыше семи тысяч штаммов.
Дисбактериоз, или дисбиоз
• Диета и режим питания
• Продукты с пищевыми добавками — бисульфитом и сульфитом натрия, наночастицами металлов и антибиотиками.
• Избыточная гигиена
• Гормональный дисбаланс
• Употребление алкоголя — уменьшается количество лактобактерий и появляются микроорганизмы, которые могут повредить слизистую. Например, Neisseria из этанола синтезирует такое ядовитое вещество, как ацетальдегид.
• Первичный и вторичный иммунодефицит
• Травма и острое воспаление
При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!
Симптомы дисбактериоза
• могут беспокоить запоры, диарея или их сочетание, вздутие, урчание в животе, отрыжка, чувство тяжести после еды, повышенная чувствительность к определённой пище (особенно злаковой и молочной), боли и дискомфорт.
• появляются разнообразные сыпи, шелушение, покраснение, зуд, сухость или жирность кожи.
Когда под влиянием дисбиоза начинают развиваться различные болезни, появляются другие симптомы:
• При нейропсихических заболеваниях появляется усталость, апатия, тревога, снижается настроение, ухудшается концентрации внимания, возникают навязчивые мысли, усиленная реакция на стресс, судороги.
• При инсулинорезистентности происходит набор веса, повышение сахаров и липидов в крови, возникает тяжесть в правом боку.
• При системном воспалении и аутоиммунитете до полноценного развития болезни и постановки диагноза появляются отдельные проявления в виде болей в суставах, кожных высыпаний, неадекватных сосудистых реакций, примесей слизи или крови в кале, неинфекционного подъёма температуры тела, озноба, общей слабости.
• При аллергии появляется диарея после употребления аллергенных продуктов (особенно молочных, злаковых, цитрусовых, красных фруктов и овощей, ягод, шоколада, орехов) и зудящий дерматит.
Патогенез дисбактериоза
Колонизация кишечника бактериями начинается при прохождении младенца через родовой канал. В этот момент он получает микробиоту своей матери — лактобациллы, Prevotella и другие. При кесаревом сечении микробный состав изменяется. Он напоминает кожу матери: появляются стафилоккоки, коринебактерии и пропионобактерии.
В зависимости от типа дисбиоза и особенностей организма могут включаться различные патологические пути.
Путь "Дисбактериоз — кишечник — мозг"
Микробиота кишечника влияет не только на физическое, но и на психологическое состояние человека. Её связь с мозгом осуществляется через блуждающий нерв (вагус) и ключевые центральные медиаторы:
• бифидобактерии infantis влияют на центральную передачу серотонина;
• лактобациллы и бифидобактерии продуцируют гамма-аминомаслянную кислоту (ГАМК);
• кишечные палочки, Bacillus и Saccharomyces spp. могут производить норадреналин;
• кандида, стрептококки, кишечные палочки и энтерококки синтезируют серотонин;
• Bacillus может продуцировать дофамин;
• лактобациллы способны производить ацетилхолин.
Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечник регулирует реакции на стресс и может значительно влиять на ось микробиом-кишечник-мозг.
Путь "Микробиота — воспаление — инсулинорезистентность"
Полезные бактерии вырабатывают короткоцепочечные жирные кислоты, которые усиливают связи между клетками кишечника, препятствуя попаданию токсичных соединений в кровоток. Когда численность нормальной флоры снижается, изменяется состав кишечной слизи — муцина. В связи с этим защитный барьер слабеет, развивается так называемый “синдром дырявого кишечника” — токсины из пищеварительной системы попадают в кровоток, запуская системное воспаление.
Организм разделяет флору на “свой-чужой” при помощи толл-рецепторов. Когда к рецептору присоединяется патоген, происходит передача информации об опасности внутрь клетки, где через каскад реакций запускается иммунный ответ, направленный на борьбу с возбудителем. Высвобождаются секреторный IgA, антимикробные пептиды и хемокины. Это ведёт к активации макрофагов, которые начинают выделять интерлейкин-1b и фактор некроза опухоли альфа. Эти вещества блокируют путь инсулина внутрь клетки. В результате развивается инсулинорезистентность. Без своего проводника глюкоза накапливается в крови,что приводит к диабету II типа.
Путь "Дисбактериоз — ожирение — печень"
О количестве съеденного организм узнаёт по уровню всё тех же короткоцепочечных жирных кислот, вырабатываемых флорой. При низком потреблении клетчатки — овощей и отрубей — этих жирных кислот вырабатывается мало. В ответ на это кишечник замедляет эвакуацию, чтобы запасти побольше энергии. В итоге запускается адипогенез — отложение жира.
Ещё одним веществом, которое обеспечивает передачу сигналов о чувстве сытости из кишечника в гипоталамус, является гуанилилциклаза C. При дисбиозе эта передача ослабляется, что ведёт к перееданию и набору веса.
При синдроме избыточного бактериального роста запускается процесс местного воспаления, повышается проницаемость кишечной стенки. Это ведёт к попаданию токсинов в кровь и общей воспалительной реакции, в результате которой поражается различный органы, в том числе и печень. При развитии инсулинорезистентности запускается глюкокиназный путь поступления глюкозы в клетки печени, из-за чего в органе накапливаются жировые включения. В дальнейшем развивается неалкогольная жировая болезнь печени.
Путь "Дисбактериоз — аутоиммунитет"
Изменённая композиция микробиоты воздействует на кишечную иммунную систему. Иммунитет, активированный дисбактериозом кишечника, запускает каскад воспалительных реакций, что приводит к поражению суставов, кожи, почек, кишечника и т. д. Если реакция защитных сил чрезмерна, развиваются аутоиммунные заболевания.
Хронический воспалительный ответ, который вызывает дисбиоз, также может поспособствовать развитию ревматических заболеваний.
Путь "Дисбактериоз — аллергия"
Полезные бактерии поддерживают баланс иммунного ответа в организме.
Они стимулируют подавление IgE и лимфоцитов Th1 и Th2, которые сдерживают паразитарную инфекцию. Если популяция полезных микроорганизмов не развивается, это может привести к аллергическим ответам.
Полезная микрофлора формируется во младенчестве и сохраняется на всю жизнь вместе с особенностями иммунных ответов. Помешать появлению адекватного альфа-разнообразия микробиомов в этот период, помимо рождения через кесарево сечение, могут такие факторы, как:
• раннее воздействие антибиотиков;
• отсутствие домашних животных;
• постоянная обработка дома обеззараживающими средствами.
В итоге, если слишком тщательно оберегать ребёнка от столкновения с инфекциями, у него резко повышается риск развития аллергических заболеваний.
Классификация и стадии развития дисбактериоза
Традиционно выделяют три степени дисбиоза:
• I степень — снижение нормофлоры;
• II степень — развитие условно-патогенной флоры;
• III степень — присоединение патогенной флоры.
кишечный и внекишечный дисбактериоз. К внекишечным формам относятся:
• дисбиоз ротовой полости;
• дисбиоз кожи;
• дисбиоз половых органов;
• дисбиоз мочевыводящих путей;
• дисбиоз дыхательной системы.
По течению дисбактериоз кишечника условно подразделяют на три стадии:
• латентный дисбиоз — без проявлений, выявляется только по результатам анализов;
• дисбактериоз тонкого кишечника — диарея водянистая, вздутие живота появляется сразу после еды;
• дисбактериоз толстого кишечника — кал кашицеобразный, вздутие возникает к вечеру.
Осложнения дисбактериоза
Симптомы дисбактериоза кишечника с трудом можно отличить от симптомов его осложнений. Всё потому, что дисбиоз — синдром, который вносит существенный вклад в развитие многих болезней.
Осложнения можно разделить на несколько групп:
Нейропсихические болезни
Депрессия и тревожное расстройство коррелируют с преобладанием Firmicutes над Bacteroides.
Рассеянный склероз связан с значительным сокращением видов Clostridia XIVa и IV, увеличением содержания Methanobrevibacter и Akkermansia и уменьшением числа Butyricimonas.
На мышиной модели болезни Альцгеймера в амилоидных бляшках накапливается микробиота.
Связь шизофрении, аутистических расстройств и болезни Паркинсона с дисбиозом доказана. Но о том, являются ли эта связь основной или сопутствующей, до сих пор ведутся споры.
Аутоиммунные патологии
Сахарный диабет I типа связан с положительной корреляцией между аутоантителами и микрофлорой — островковыми клеткам, Bacteriodes и Bilophila. Также обнаружена отрицательная связь со Streptococcus и Ruminococcaceae. Кроме того, распространение Faecalibacterium приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина.
Ревматоидный артрит усиливается из-за молекулярной мимикрии — бактерии Prevotella copri, Parabacteroides sp. и Butyricimonas воспроизводят структуру двух аутоантигенов организма. В результате антигенов в воспалённой синовиальной ткани становится намного больше. И чем больше антител GNS, тем выраженнее симптомы артрита. Снизить боль, отёчность и улучшить показатели крови во время различных фаз артрита можно с помощью пробиотиков.
Системная красная волчанка сопровождается снижением видового разнообразия микрофлоры. При это в пять раз увеличивается число бактерии Ruminococcus gnavus. Количество антител к этим бактериям напрямую связано с активностью заболевания.
Первичный склерозирующий холагнит связан с уменьшением разнообразия микрофлоры. После трансплантации фекальной микробиоты альфа-разнообразие увеличивается. Из-за этого щелочная фосфатаза снижается более чем в два раза, что свидетельствует о влиянии микробиоты на аутоиммунные процессы в протоках печени.
Аллергические заболевания
Бронхиальная астма связана с увеличением респираторной микрофлоры — гемофильной палочки, стрептококков, бактерий Moraxella — и снижением кишечного микробиома — бифидобактерий, бактерий Akkermansia, Faecalibacterium, Morganella, Lactobacillus. Ослабить аллергическую реакцию может вдыхание "сельскохозяйственной пыли", которая насыщена бактериями и их компонентами.
Атопический дерматит
Обратный эффект достигается при эпидермальном стафилококке. Он подавляет выработку CD4 — белых кровяных телец, участвующих в иммунном ответе. Мембранный белок TLR-2, связываясь с нормальной флорой кожи, стимулирует выработку антимикробных пептидов и увеличение плотных контактов, что усиливает кожный барьер.
Аллергия на еду появляется при чрезмерном разнообразии микрофлоры. Избыточное микробное обогащение кишечника у 3-месячных детей увеличивает риск развития гиперчувствительности к пище к годовалому возрасту. При обогащении кишечника микробами в 12 месяцев этого уже не происходит.
Когда количество бактерий Ruminococcaceae и Lachnospiraceae повышается, у детей развивается аллергия на молоко. Если же флора обогащена бактериями Firmicutes, включая Clostridia, то аллергия может разрешиться к школьному возрасту.
Аллергии на арахис или древесные орехи возникает при уменьшенном микробном разнообразии и увеличении числа бактерий Bacteroidetes. Выраженность симптомов аллергии и диарея могут ослабнуть при наличии или пероральном введении 17 штаммов Clostridia.
Системные воспаления
Болезнь Крона и язвенный колит
Синдром раздражённого кишечника
Целиакия
Так как непереносимость глютена во взрослой жизни после многих лет употребления злаков встречается всё чаще, дополнительным фактором формирования целиакии становится воздействие окружающей среды.
Колоректальный рак
Развитие рака происходит по модели "водитель — пассажир":
• "водители" — определённые штаммы бактерий — нарушают микросреду слизистой оболочки, повреждая ДНК;
• "пассажиры" — патологическая флора — после повреждения оболочки колонизируют её, что приводит к хроническому воспалению, прямому повреждению тканей и зарождению опухоли.
Другие осложнения дисбактериоза
Повышается риск заражения венерическими заболеваниями, в том числе ВИЧ-инфекцией. У девушек этому способствует дефицит бактерий Lactobacillus, которые продуцируют молочную кислоту и пероксид водорода для защиты от патогенных микроорганизмов. У мужчин риск приобретения ВИЧ-инфекции повышается при высокой концентрации анаэробных бактерий в микробиоте под крайней плотью.
Угроза преждевременных родов. У женщин до 24 недели беременности маркером такого риска могут служить более низкие вагинальные уровни Lactobacillus crispatus и более высокие уровни BVAB1, Sneathia amnii, TM7-H1, Prevotella и девять дополнительных таксонов.
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. ДНК бактерий пародонта была обнаружена в атеросклеротических бляшках у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и атеросклерозом. Бактерии могут инициировать или усугублять атеросклеротические процессы. При этом активируется врождённый иммунитет, напрямую вовлекаются медиаторы, которые активируются антигенами зубного налёта.
Риск развития рака пищевода — аденокарциномы и плоскоклеточного рака. Этот риск связан с составом микробиома полости рта. Пародонтальные патогены Tannerella forsythia и Porphyromonas gingivalis коррелируют с повышенным риском аденокарциномы. Более низкий риск этой болезни наблюдался в связи с истощением полезного рода Neisseria и Streptococcus pneumoniae. Также есть взаимосвязь бактериального биосинтеза каротиноидов с защитой от развития аденокарциномы.
Диагностика дисбактериоза
Диагностика дисбактериоза проводится:
• для лабораторной оценки состояния больного в момент обращения;
• для научно-исследовательской работы, чтобы понять механизмы возникновения заболеваний и разработать методы их лечения, направленные на блокирование механизмов развития патологий.
Исследователи чаще используют генотипирование микробиоты методами ПЦР Real-time (в режиме реального времени), исследуя 16S pРНК бактерий. В клинической практике врач проводит посевы микрофлоры, реже ПЦР и микроскопию.
Молекулярная идентификация — это определение последовательностей ДНК или РНК представителей микрофлоры. Проводится не для всех видов бактерий и вирусов, но их число становится всё больше. Бывают одноцелевые (видовые) и мультиплексные (таксонные) анализы.
Для увеличения количества копий ДНК и улучшения качества идентификации используют амплификацию — многократный повтор исследования. Она позволяет обнаружить даже незначительное количество микроорганизмов.
Существует несколько вариантов амплификации:
• целевая амплификация — к ней относятся ПЦР и обратная транскриптаза-ПЦР;
• амплификация транскрипции и смещения цепи;
• аплификация сигнала — гибридный захват и анализ разветвлённой ДНК;
• ПЦР Real-time — анализ микроматрицы и кривой ликвидуса.
Чаще всего разнообразие микрофлоры изучается с помощью метода ПЦР. Ген 16S рРНК является идеальной мишенью для классификации бактерий из-за его девяти областей, которые помогают различить виды с помощью отдельных нуклеотидных полиморфизмов.
Методы биоинформатики
Посевы (тест-культура) — исследования, которые выявляют рост микробов на питательной твёрдой или жидкой среде для дальнейшей идентификации и определения чувствительности к антибиотикам. Они особенно важны в клинической практике, так как позволяют подобрать лечение при обнаружении инфекции на фоне дисбактериоза.
Микроскопия охватывает не все микроорганизмы, зато проста и помогает в предварительном выборе антибиотиков при подозрении на инфекцию, пока ожидаются результаты окончательной идентификации.
Научные открытия в области диагностики
Благодаря комплексным исследованиям микробных сообществ MetaHit и Human Microbiome Project стал известен состав и молекулярный профиль здорового кишечного микробиома. Это знание позволило более точно анализировать последовательности ДНК хозяина, микробной ДНК (генома) и РНК (транскриптома).
Недавние достижения в технологиях молекулярной биологии — омикс-технологиях — позволили контролировать концентрации различных биологических молекул. Благодаря этому теперь можно определить их вариации микроорганизмов в различных биологических состояниях в масштабе генома.
Несколько популярных "омических" платформ включают:
• транскриптомику, которая измеряет уровни транскриптов мРНК;
• интерактомику, которая разрешает весь набор молекулярных взаимодействий в клетках;
• флюксомику, которая устанавливает динамические изменения молекул внутри клетки с течением времени.
Диета
Если есть пищевые непереносимости, приводящие к дисбиозу, то придётся исключить:
• молочные продукты при лактазной недостаточности;
• глютен — при целиакии;
• продукты, на которые есть подтверждённая кишечная аллергия.
Кишечник и флора не любят зажаристую мясную корочку, поэтому тушение продуктов всегда лучше, чем жарка.
Пробиотики
Однозначного мнения о пользе приёма пробиотиков для лечения дисбактериоза пока нет. В исследованиях отмечалось такие положительные эффекты:
• улучшение по шкале Бека при депрессии;
• уменьшение висцеральной чувствительности и нормализация моторики кишечника при синдроме раздражения кишечника и инфекционном энтероколите;
• снижение активности аутоиммунитета при воспалительных заболеваниях кишечника, системной красной волчанки и ревматоидном артрите.
О снижении инсулинорезистентности данные неоднородны.
В западных странах терапия пробиотиками является дополнением к патогенетическому лечению — блокировки механизмов развития болезни. Решение о её назначении остаётся за врачом.
В России лакто-бифидопробиотики в дозах от 10 бактерий в капсуле рекомендованы при болезнях кишечника и как дополнительная терапия аутоиммунных и аллергических заболеваний. Тем не менее, остаётся вопрос длительности применения пробиотиков, так как изолированные заселяемые бактерии (в отличие от фекалотрансплантации) не приживаются, но помогают вытеснить патобионтов и дают возможность угнетённой нормофлоре самостоятельно восстановиться.
Важно, что для лечения различных патологий нужны различные штаммы бактерий:
• при болезни Крона и аллергии эффективен и безопасен Lactococcus lactis, экспрессирующий IL-10;
• при диабете добавление пробиотиков в течение восьми недель предотвращает повышение FPG, снижает уровень hs-CRP в сыворотке и увеличивает общий GSH в плазме;
• при диабете у беременных приём пробиотических добавок в течение 12 недель в первой половине беременности благотворно влияют на маркеры метаболизма инсулина, триглицериды, биомаркеры воспаления и окислительный стресс;
• при запоре добавки с некоторыми пробиотическими штаммами Lactobacillus или Bifidobacterium увеличивают частоту стула и снижают время транзита содержимого кишечника;
• при диарее живые пробиотики высокой концентрации (10 КОЕ/мл) замедляют сокращение мышц толстой кишки;
• при ревматоидном артрите приём добавок пробиотика в течение 8 недель снижает активность заболевания, уровень инсулина и его выделение;
• при атопическом дерматите и пищевой аллергии пробиотики улучшают их течение.
Пребиотики
Эти питательные вещества выступают в качестве "удобрений" для полезных видов бактерий кишечника. К пребиотикам относятся неперевариваемые олигосахариды, инулин, масляная кислота, многоатомные спирты, аминокислоты и пептиды, лактулоза и пищевые волокна.
Применение БАДов с пребиотическим эффектом, таких как "Максилак", "Лактофильтрум", "Закофальк", "Эубикор" и других, обоснованно и является перспективным методом лечения. Например, при выраженной тревожности у пациентов с синдромом раздражённого кишечника ежедневный приём пребиотической смеси галактоолигосахаридов в течение четырёх недель снижает чувство тревоги и положительно влияет на качество жизни.
Метабиотики (постбиотики)
Они являются структурными компонентами пробиотиков и их метаболитов. Препараты этой группы недостаточно изучены, хотя различные продукты распада бактерий содержатся в кисломолочных и квашеных продуктах питания. В аптеке можно встретить такие метабиотики, как "Хилак форте" и "Бактистатин", однако их эффективность не доказана ни в одном крупном исследовании. Поэтому лечение метабиотиками остаётся пока только на уровне концепции.
Антибиотики
При воспалительных заболеваниях кишечника и тяжёлых формах дисбактериоза лечение состоит в том, чтобы устранить микрофлору, которая активировала иммунный ответ, может приём метронидазола и ципрофлоксацина, тогда как пробиотики и пребиотики предотвращают рецидив колита.
При колоректальном раке рост Fusobacterium nucleatum (палочки Плаута) предсказывает агрессивность течения болезни, её устойчивость к химиотерапии и вероятность рецидива. В связи с этим химиотерапию рекомендуется проводить вместе с приёмом антибиотиков, направленных на борьбу с патогенными бактериями.
Улучшить течение ревматоидного артрита может подавление роста бактерией Prevotella copri, так как именно этот патобионт участвует в развитии заболевания.
При синдроме раздражённого кишечника для уменьшения симптомов, в т. ч. вздутия, показано использование местных неабсорбируемых антисептиков неомицина и рифаксимина.
Фекалотрансплантация
В отличие от приёма пробиотиков пересадка кала имеет долгосрочный устойчивый эффект. Сейчас она активно применяется только для лечения от псевдомембранозного колита, вызванного бактериями C. Difficile. Также проводятся множественные исследования об эффекте фекалотрансплантации в лечении аутоиммунных, неврологических заболеваний и инсулинорезистентости.
Бактериофаги
Бактериофаги (вирусы, избирательно поражающие бактериальные клетки) эффективны для борьбы с инфекцией — дисбактериозом 2 степени. Препарат подбирают по результатам посевов кала с чувствительностью к фагам. Однако этот метод применяется крайне редко из-за высокой стоимости препаратов и сложности их использования. Выпивать "бульон" с фагами нужно за час до еды 3 раза в день, предварительно выпивая большое количество воды, чтобы разбавить желудочную кислоту, в которой бактериофаги разрушаются. Сейчас этот метод лечения чаще используют в педиатрии, когда нет возможности дать антибиотик.
Иммуномодуляторы
Использование иммуномодуляторов для лечения дисбактериоза кишечника обсуждается, однако убедительных данных пока нет. Хорошо зарекомендовали себя только витамин Д и Омега-3, дефицит которых однозначно негативно сказывается на взаимодействии кишечной стенки с микробиомом.
Могут ли помочь народные средства
Суть народности метода в его популярности среди людей без наличия доказательной базы. Когда какой-то метод лечения проходит клинические испытания, он становится лекарством традиционной практики. Из фитотерапии положительно воздействуют на слизистую пищеварительного тракта и флору настои календулы, ромашки, шалфея и солодки.
Прогноз. Профилактика
Начинать профилактику дисбактериоза у детей необходимо с нормализации вагинальной и кишечной микрофлоры будущих мам. Роды лучше проводить естественным способом.
Следующий шаг на пути правильного формирования микрофлоры кишечного — грудное вскармливание, в ходе которого в организме появляются бифидобактерии. Слишком раннее введение глютенового прикорма поможет избежать возможного развития местного воспаления и целиакии.
В дальнейшей жизни важнейшее значение в профилактике дисбактериоза имеет образ питания, разнообразие рациона и режим приёма пищи. Диета должна быть обогащена кисломолочными продуктами, овощами, фруктами и отрубями. Преобладание растительных масел над животными жирами способствует балансу жирных кислот и противовоспалительной активности в кишечнике.
В современном мире инфекции распространяются с огромной скоростью, поэтому отказ от антибиотиков невозможен. Важно применять их разумно, только по назначению врача и с одновременным приёмом пробиотиков.
Регулярное мытьё рук, фруктов и овощей, отказ от косметических средств с антимикробной активностью защищают от инфекций и сохраняют естественную нормофлору.
С возрастом разнообразие микробиоты естественным образом снижается. Это повышает склонность к запорам, ослабляет иммунную защиту и вызывает общую слабость. В таких ситуациях профилактикой дальнейшего развития дисбиоза будет своевременный приём курсов про- и пребиотиков или их постоянное поддерживающее применение.