В 1975 г. Yvonne Cossart, при исследовании сыворотки доноров в образце № 19 линии В, выявила парвовирус-подобные частицы, получившие название «Parvovirus В19» . Парвовирус В19 (эритровирус В19) — содержит одноцепочечную ДНК, безоболочечный термостабильный вирус, имеющий форму двадцатигранника, диаметр 20–25 нм, принадлежит к роду Erythrovirus, семейству Parvoviridae (рис. 1). Выделяют три генотипа: генотип 1 распространен повсеместно; генотип 2 встречается довольно редко в Европе, Бразилии, Вьетнаме, Северной Америке; генотип 3 преимущественно регистрируется в западной Африке, спорадические случаи зарегистрированы во Франции, Великобритании, Бразилии и Азии; в Южной Африке регистрируются все три генотипа [2–4].
Клеточным рецептором для парвовируса В19 является Р-антиген, расположенный на клетках трофобласта, костного мозга, печени, почек, легких, синовиальной оболочки, эпителии, эндотелии, миоцитах, лимфоидной ткани [11, 12]. Люди, у которых отсутствует Р-антиген (1 на 200 000 человек), не восприимчивы к парвовирусной инфекции . Жизненный цикл парвовируса B19 состоит из следующих этапов: связывание с Р-антигеном; интернализация — проникновение внутрь клетки с помощью a5b1-интегринов; переход в ядро клетки, репликация ДНК; транскрипция, сборка капсида; упаковка генома в капсид, лизис клетки-хозяина и выход вирионов . Основные компоненты клеточного и гуморального иммунного ответа на парвовирус В19 представлены на рис. 2 .
Парвовирус В19 широко распространен в популяции людей, более чем 80% взрослого населения являются серопозитивными, частота выявления IgG к парвовирусу у детей первых десяти лет жизни составляет от 2% до 21% (рис. 3). В 25–68% случаев парвовирусная инфекция В19 протекает бессимптомно . Во время беременности к парвовирусной инфекции восприимчивы 1–5% женщин, в период подъема заболеваемости до 3–34%, у 50% женщин парвовирусная инфекция протекает бессимптомно [17, 18]. Максимальный уровень Р-антигена на ворсинах трофобласта регистрируется в первом и втором триместре беременности, что определяет трансплацентарную передачу вируса с развитием спонтанных абортов, неиммунной водянки, внутриутробной гибели плода [19, 20].
Основной путь передачи парвовирусной инфекции В19 — воздушно-капельный, также возможны трансплацентарный, трансфузионный, трансплантационный пути заражения [21–23]. Характерна зимне-весенняя сезонность, с максимальным подъемом заболеваемости в весенние месяцы. Эпидемические подъемы заболеваемости парвовирусной инфекцией наблюдаются каждые 3–6 лет. Инкубационный период в среднем составляет от 4 до 14 дней (максимальный до 21 дня), вирусемия развивается приблизительно через 7 дней после инокуляции вируса и продолжается в течение 4–7 суток . Патофизиологические компоненты парвовирусной инфекции В19 представлены на рис. 4.
Парвовирус В19 ассоциируется с разнообразными заболеваниями, развитие которых сопряжено с особенностями иммунологического и гематологического статуса человека (таблица).
Инфекционная эритема
Инфекционная эритема — наиболее распространенная клиническая форма парвовирусной инфекции В19 у детей. Начинается с неспецифических симптомов — лихорадка, недомогание, озноб, миалгии, которые продолжаются в течение 2–5 суток. Затем присоединяется патогномоничный симптом «отшлепанных» щек — яркая эритема кожи в области щек, а также пятнисто-папулезная сыпь на туловище и конечностях, быстро трансформирующаяся в «кружевную» сыпь, зуд не беспокоит (рис. 5). Экзантема при парвовирусной инфекции может сохраняться до 2–3 недель, разрешается самостоятельно, иногда отмечается усиление сыпи после «горячей» ванны или воздействия УФ-лучей .
Пятнисто-папулезная эритема с синдромом «перчаток и носков»
Данная форма парвовирусной инфекции В19 характеризуется: острым началом заболевания с повышения температуры, недомогания, головной боли, снижения аппетита, артралгий; отеком кистей и стоп с одновременным появлением на коже пятнисто-папулезной эритемы, в ряде случаев с геморрагическим компонентом, в виде «перчаток и носков» (рис. 6); в полости рта на слизистой твердого и мягкого неба, языке, губах могут формироваться эрозии [26–28]. Продолжительность заболевания составляет 1–2 недели, разрешаются симптомы самостоятельно.
Синдром полиартропатии
Синдром полиартропатии наблюдается у 75% взрослых с инфекционной эритемой, чаще у женщин средних лет. В процесс вовлекаются пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные суставы. Обычно наблюдается симметричное поражение суставов. Синдром полиартропатии клинически напоминает ревматоидный артрит, может персистировать в течение 3 месяцев, повторяться несколько раз в течение года .
Транзиторный апластический криз
Транзиторный апластический криз развивается при парвовирусной инфекции В19 у пациентов с наследственным микросфероцитозом, серповидно-клеточной и железодефицитной анемией, талассемией. Характеризуется не только парциальной гипоплазией эритроидного ростка, но и развитием тромбоцитопении, нейтропении и даже панцитопении [30, 31].
Поражение ЦНС
Неврологическая манифестация парвовирусной инфекции В19 сопровождается развитием: энцефалита, менингоэнцефалита, судорожного синдрома, периферических невропатий, синдрома запястного канала .
Поражение печени
Парвовирус В19 может вызывать острый гепатит, фульминантную печеночную недостаточностью, хронический гепатит, гепатит-ассоциированную апластическую анемию, гепатит с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом . При биопсии печени выявляется гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз, апоптоз и некроз гепатоцитов [34, 35].
Кардит
Энтеровирусы и аденовирусы до недавнего времени считались основными причинами вирусных кардитов, однако с внедрением метода полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флюоресцентной детекцией, при проведении эндомиокардиальной биопсии все чаще стали регистрироваться парвовирус В19 и вирус герпеса 6-го типа . Многочисленные копии вирусного генома парвовируса В19 определяются в эндотелии интрамиокардиальных артериол, капилляров и посткапилярных венул, инициируя синтез фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a), интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, интерферона гамма (ИФН-g), рецепторов ИЛ-2 . Прямое цитопатическое действие парвовируса, апоптоз, активация врожденного и адаптивного иммунного ответа приводят к эндотелиальной дисфункции с последующим вентрикулярным ремоделированием и развитием дилатационной кардиомиопатии [38–40].
Неиммунная водянка плода
Неиммунная водянка плода может развиваться при поражении парвовирусом В19 плода с гестационным возрастом 13–20 недель. Сопровождается анемией, гипоксией, гепатитом (непосредственное повреждение гепатоцитов вирусом и опосредованное — за счет отложения гемосидерина), кардитом, с формированием печеночной и сердечной недостаточности. При проведении ультразвукового исследования плода выявляется: кардиомегалия, отек грудной клетки, асцит, выпот жидкости в плевральные полости и перикард, отек плаценты . При своевременной диагностике и проведении гемотрансфузии плоду внутриутробно, благоприятный исход возможен в 83% случаев .
Врожденная парвовирусная инфекция В19
В первые месяцы жизни ребенка врожденная парвовирусная инфекция манифестирует развитием анемии Даймонда–Блекфена, гидроцефалии, полимикрогирии, кардита, гепатита [43, 44].
Диагностика парвовирусной инфекции В19
Гематологические изменения чаще носят преходящий характер в виде анемии, ретикулоцитопении или полного отсутствия ретикулоцитов, нейтропении, эозинофилии, моноцитоза, тромбоцитопении. Возможно повышение печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов.
Методы диагностики парвовирусной инфекции В19:
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией «АмплиСенс® Parvovirus B19-FL» (сыворотка, ликвор, пунктат костного мозга, биоптат кожи и т. д.) — определение ДНК парвовируса.
• Иммуноферментный анализ (ИФА) «Parvovirus B19 IgM/Parvovirus B19 IgG» (сыворотка крови) — IgM в сыворотке крови пациента обнаруживаются одновременно с появлением симптомов заболевания (на 12–14 день после заражения), их уровень достигает максимума на 30-й день, затем снижается в течение 2–3 месяцев. Через 5–7 дней от момента клинических проявлений парвовирусной инфекции появляются IgG, которые сохраняются в течение нескольких лет.
• Парвовирус В19 иммуноблот IgM/IgG «RIDA® Blot Parvovirus B19» (сыворотка крови).
В случае, если у беременной женщины регистрируются симптомы парвовирусной инфекции В19 (инфекционная эритема, артропатии) или она была в контакте с больным данной инфекцией, рекомендовано проведение ПЦР и/или ИФА сыворотки крови. При выявлении IgM к парвовирусу или положительном результате ПЦР необходимо УЗИ плода каждые 2 недели. При наличии УЗ-признаков неиммунной водянки плода показано проведение кордоцентеза или амниоцентеза (ПЦР крови плода или амниотической жидкости на парвовирус В19) . При положительных данных на парвовирус B19 и ультразвуковых признаках поражения плода ставится вопрос о прерывании беременности.
Терапия парвовирусной инфекции В19
В настоящее время специфической этиотропной терапии парвовирусной инфекции не существует. В зависимости от клинической формы парвовирусной инфекции В19 проводится посиндромная терапия (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероидные препараты, трансфузия эритромассы и т. д.). При поражении нервной системы, кардите, гепатите — внутривенный человеческий иммуноглобулин. Наиболее эффективны препараты иммуноглобулина, полученные от большого числа доноров: Октагам, Интраглобин, Пентаглобин.
Профилактика парвовирусной инфекции В19
Эффективной профилактики парвовирусной инфекции в настоящее время не существует. Ведется разработка безопасной и иммуногенной вакцины против парвовирусной инфекции В19 .
Основные меры профилактики направлены на предотвращение внутриутробного инфицирования плода: введение скрининга до планируемой беременности и во время беременности на наличие IgG к парвовирусу В19; информирование серонегативной беременной женщины о существовании парвовирусной инфекции В19, а также о необходимости ограничения контакта с детьми, особенно с типичными проявлениями парвовирусной инфекции .
Литература
• Cossart Y. E., Field A. M., Cant B. et al. Parvovirus-like particles in human sera // Lancet. 1975; 1: 72–73.
• Servant A., Laperche S., Lallemand F. et al. Genetic diversity within human erythroviruses: identiication of three genotypes // Journal of Virology. 2002; 76 : 9124–9134.
• Candotti D., Etiz N., Parsyan A., Allain J.-P. Identification and characterization of persistent human erythrovirus infection in blood donor samples // J Virol. 2004; 78: 12169–12178.
• Corcoran C., Hardie D., Yeats J., Smuts H. Genetic variants of human parvovirus B19 in South Africa: cocirculation of three genotypes and identification of a novel subtype of genotype 1 // J Clin Microbiol. 2010; 48: 137–142.
• Zhi N., Mills I. P., Lu J. et al. Molecular and functional analyses of a human parvovirus B19 infectious clone demonstrates essential roles for NS1, VP1, and the 11-kilodalton protein in virus replication and infectivity // J. Virol. 2006; 80: 5941–5950.
• Nakashima A., Morita E., Saito S., Sugamura K. Human Parvovirus B19 nonstructural protein transactivates the p21/WAF1 through Sp1 // Virology. 2004; 329 : 493–504.
• Wan Z., Zhi N., Wong S. et al. Human parvovirus B19 causes cell cycle arrest of human erythroid progenitors via deregulation of the E2 F family of transcription factors // J. Clin. Invest. 2010; 120: 3530–3544.
• Kaufmann B., Chipman P. R., Kostyuchenko V. A. et al. Visualization of the externalized VP2 N termini of infectious human parvovirus B19 // J. Virol. 2008; 82: 7306–7312.
• Zadori Z., Szelei J., Lacoste M. C. et al. A viral phospholipase A2 is required for parvovirus infectivity // Dev. Cell. 2001; 1: 291–302.
• Chen A. Y. et al. The small 11 kDa non-structural protein of human parvovirus B19 plays a key role in inducing apoptosis during B19 virus infection of primary erythroid progenitor cells // Blood. 2010; 115: 1070–1080.
• Brown K. E., Anderson S. M., Young N. S. Erythrocyte P antigen: cellular receptor for B19 parvovirus // Science. 1993; 262: 114–117.
• Cooling L. L., Koerner T. A., Naides S. J. Multiple glycosphingolipids determine the tissue tropism of parvovirus B19 // J Infect Dis. 1995; 172: 1198–1205.
• Brown K. E., Hibbs J. R., Gallinella G. et al. Resistance to parvovirus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen) // NEJM. 1994; 330: 1192–1196.
• Servant-Delmas A., Lefrere J. J., Morinet F. et al. Advances in human B19 erythrovirus biology // J Virol. 2010; 84: 9658–9665.
• Corcoran A., Doyle S. Advances in the biology, diagnosis and host–pathogen interactions of parvovirus B19 // Journal of Medical Microbiology. 2004; 53: 459–475.
• Noyola D. E., Lourdes Padilla-Ruiz M., Guadalupe Obregón-Ramos M. et al. Parvovirus B19 infection in medical students during a hospital outbreak // J Med Microbiol. 2004; 53: 141–146.
• Feldman D. M., Timms D., Borgida A. F. Toxoplasmosis, parvovirus, and cytomegalovirus in pregnancy // Clin Lab Med. 2010; 30 : 709–720.
• Tolfvenstam T., Broliden K. Parvovirus B19 infection // Semin Fetal Neonatal Med. 2009; 14 : 218–221.
• Jordan J. A., DeLoia J. A. Globoside expression within the human placenta // Placenta. 1999; 20: 103–108.
• Public Health Laboratory Service Working Party on Fifth Disease. Prospective study of human parvovirus infection in pregnancy // Br Med J. 1990; 300: 1166–1170.
• Jordan J., Tiangco B., Kiss J., Koch W. Human parvovirus B19: prevalence of viral DNA in volunteer blood donors and clinical outcomes of transfusion recipients // Vox Sang. 1998; 75: 97–102.
• Cohen B. J., Beard S., Knowles W. A. et al. Chronic anemia due to parvovirus B19 infection in a bone marrow transplant patient after platelet transfusion // Transfusion. 1997; 37: 947–952.
• Lamont R. F., Sobel J., Vaisbuch E. et al. Parvovirus B19 infection in human pregnancy // BJOG. 2011; 118 : 175–186.
• Van Beers-Tas M. H., Heidema J. Review: Pathogenesis of parvovirus infections in children // Virol Mycol. 2013; 2 : 110.
• Anderson L. J. Role of parvovirus B19 in human disease // Pediatr. Infect. Dis. 1987: 6: 711–718.
• Valentin M. N., Cohen P. J. Pediatric Parvovirus B19: spectrum of clinical manifestations // Cutis. 2013; 92: 179–184.
• Pavlovic M. D. Papular-purpuric «gloves and socks» syndrome caused by parvovirus B19 // Vojnosanit Pregl. 2003; 60 : 223–225.
• Heckler G. T., Dal Ri N. M. K., Almeida H. L. Jr. Case for diagnosis // An Bras Dermatol. 2012; 87 : 793–794.
• Kumano K. Various clinical symptoms in human parvovirus B19 infection // Japanese Journal of Clinical Immunology. 2008; 31 : 448–453.
• Muir K., Todd W. T., Watson W. H., Fitzsimons E. Viral-associated haemophagocytosis with parvovirus-B19-related pancytopenia // Lancet. 1992; 339: 1139–1140.
• Saarinen U. M., Chorba T. L., Tattersall P. et al. Human parvovirus B19-induced epidemic acute red cell aplasia in patients with hereditary hemolytic anemia // Blood. 1986; 67: 1411–1417.
• Douvoyiannis M., Litman N., Goldman D. L. Neurologic manifestations associated with Parvovirus B19 Infection // CID. 2009; 48 : 1713–1723.
• Bihari Ch., Rastogi A., Saxena P. et al. Parvovirus B19 associated hepatitis // Hindawi Publishing Corporation // Hepatitis Research and Treatment. 2013; Article ID 472027: 1–9.
• Poole B. D., Karetnyi Y. V., Naides S. J. Parvovirus B19-induced apoptosis of hepatocytes // Journal of virology. 2004; 78 : 7775–7783.
• Hatakka A., Klein J., He R. et al. Acute hepatitis as a manifestation of parvovirus B19 infection // Journal of Clinical Microbiology. 2011; 49 : 3422–3424.
• Kindermann I., Barth C., Mahfoud F. et al. Update on Myocarditis // Journal of the American College of Cardiology. 2012; 59 : 779–792.
• Schultheiss H.-P., Kuhl U., Cooper L. T. The management of myocarditis // European Heart Journal. 2011; doi: 10.1093: 1–13.
• Caforio A. L. P., Bottaro S., Iliceto S. Dilated cardiomyopathy (DCM) and myocarditis: classification, clinical and autoimmune features // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. 2012; 16: 82–95.
• Santos Tavares P., Rocon-Albuquerque R., Leite-Moreira A. F. Innate immune receptor activation in viral myocarditis: pathophysiologic implications // Rev Port Cardiol. 2010; 29 : 57–78.
• Smith J. Human parvovirus B19: a literature review and case study // Infant. 2008; 4 : 101–104.
• Ergaz Z., Ornoy A. Parvovirus B19 in pregnancy // Reproductive Toxicology. 2006; 21: 421–435.
• Giorgio E., Antonietta De Oronzo M., Iozza I. Parvovirus B19 during pregnancy: a review // Journal of Prenatal Medicine. 2010; 4 : 63–66.
• Schulert G. S., Walsh W. F., Weitkamp J. H. Polymicrogyria and congenital Parvovirus B19 infection // Am J Perinatol Rep. 2011; 1: 105–110.
• Dieck D., Schild R. L., Hansmann M., Eis-Hubinger A. M. Prenatal diagnosis of congenital parvovirus B19 infections: value of serological and PCR techniques in maternal and fetal serum // Prenatal Diagnosis. 1999; 19: 1119–1123.
• Bernstein D. I., Sahly H., Keitel W. A. et al. Safety and immunogenicity of a candidate Parvovirus B19 vaccine // Vaccine. 2011; 29 : 7357–7363.
• Pickering L. K., Baker C. J., Kimberlin D. W. et al. Parvovirus B19. Report of the Committee on Infectious Diseases // American Academy of Pediatrics. 2009: 491–494.
Ю. Б. Белан, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Старикович, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск