Новая неделя, новый день, новый год. Время жизни разбито на отрывки разной длительности, и все эти отрывки повторяются. Каждые несколько часов нам хочется есть. Каждый вечер мы ложимся спать. Каждые четыре недели организм женщины вырабатывает яйцеклетку. Большинство процессов, происходящих с нашим телом, циклично, и одни циклы завязаны на другие. И хотя старение организма периодическим процессом не назовёшь (ведь никто не молодеет!), его ход напрямую зависит от биоритмов человека, в частности, от цикла сна и бодрствования. Доказательства этому находятся и на уровне поведения, и на уровне отдельных органов, клеток и генов.
Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни».
В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением, осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.
Следите за обновлениями!
Часы в мозге
Как показывает практика, механизмы смены сна и бодрствования можно объяснить даже детям — «„Проснись!“ — „Усни...“ — „Проснись!“ — „Усни...“ — „Проснись!“» . — Ред.
У дрозофил нашли подобие «гена сна», что описано в статье «Бессонные ночи дрозофилы» . Чисто теоретически это может привести к тому, что потребностью во сне можно будет управлять, но вряд ли мы это когда-то увидим. — Ред.
Есть предположение, что изначально (много миллионов лет назад) циркадные ритмы помогали организмам не умирать от кислорода, которого в тот момент в атмосфере стало аномально много для тогдашних обитателей планеты — «Прообраз биологических часов» . — Ред.
Рисунок 1. Влияние супрахиазматического ядра гипоталамуса на работу различных клеток организма. Функционирование клеток всех типов тканей подчиняется центральному ритму, который задаёт супрахиазматическое ядро гипоталамуса. Оно «следит» за тем, чтобы сигналы от нервной и эндокринной систем приходили к клеткам в одно и то же время — фактически, синхронизирует их. Кстати, то же можно сделать и вне организма: выращивая в культурах несколько образцов различных тканей человека, можно эти культуры синхронизировать, если имитировать сигналы SCN. Такая синхронизация активности культур различных типов клеток одного и того же человека представлена на графиках.
В ходе исследований посмертных срезов мозга здоровых пожилых людей выяснилось, что с возрастом нейроны SCN дегенерируют. Изменяется и структура LC. Кроме того, активность лобных долей коры значительно падает с возрастом (и степень снижения этой активности напрямую отражается на интеллекте), что показано в исследованиях фМРТ . Всё это приводит к тому, что со временем у людей исчезают острые пики активности при бодрствовании. То есть пожилые, конечно, бодрствуют, но внимательность и скорость мышления у них не так хороши, как раньше. Вероятно, причина этого — постепенное ухудшение работы мозговых регуляторов сна и бодрствования.
У пожилых по сравнению с молодыми эффективность сна снижена. С этим может быть связана старческая сонливость, возникающая даже тогда, когда человек определённо выспался. Судя по всему, возрастное падение качества сна не вызвано какими-то конкретными патологиями, это просто часть обычного процесса старения. Впрочем, так ли неизбежно само старение, вопрос.
Кроме того, старые хуже переносят вынужденный пропуск сна. Это показали эксперименты, в ходе которых 12 мужчин возрастом 21–31 год и 11 мужчин возрастом 61–70 лет не спали 40 часов (рис. 2). У пожилых субъективное ощущение сонливости было сильнее, чем у молодых, да и внимание из-за недосыпа падало заметнее .
Другой эксперимент с такой же длительностью провели в 2005 году . Его результаты тоже представлены на рисунке 2 (закрашенные серым области). В нём двум группам участников-мужчин (опять пожилым и молодым) нужно было в течение 40 часов то спать по 75 минут, то бодрствовать по 150 минут, притом делать это по расписанию. Такой искусственный режим должен был выявить, насколько сон у людей одной возрастной группы более эффективен, чем у испытуемых из другой группы. Нетрудно догадаться, что молодые во время эксперимента и после него чувствовали себя лучше, чем пожилые, потому что лучше высыпались.
Рисунок 2. Субъективное восприятие качества сна и бодрствования у молодых и пожилых мужчин во время 40-часового эксперимента по лишению сна , а также эффективность сна во время эксперимента с множеством эпизодов сна . Пожилые раньше начинают чувствовать сонливость, и субъективно она проявляется сильнее (тёмно-серая линия). Молодые более устойчивы к депривации сна (светло-серая линия). Кроме того, субъективно сон молодых (светло-серые закрашенные области) более эффективен, чем сон пожилых (тёмно-серые закрашенные области).
, рисунок адаптирован
«Гены циркадных ритмов» и старение
Работа любого органа — это, в конечном счёте, работа его генов. Наши «внутренние часы» — не исключение. В супрахиазматическом ядре экспрессируется ряд генов, малоактивных в других частях мозга и тела вообще. Среди таких генов BMAL1 (он же MOP3 и ARNT3), CLOCK и NPAS2 , . Эти гены были выявлены в исследованиях с помощью нокаутных мышей — таких, которым методами генной инженерии нарушили работу одного или нескольких генов.
BMAL1 и CLOCK действуют по-разному: если «выключить» работу гена CLOCK, не затрагивая BMAL1, жизнь мышей претерпевает менее глобальные изменения. Средний срок жизни грызунов без CLOCK на 15% короче, чем у животных дикого типа, а преждевременное старение проявляется у них только в изменении структуры кожи и развитии катаракты .
Изменения, описанные выше, происходят на уровне отдельных органов. Но ведь органы состоят из клеток, и настоящий экшен всегда в первую очередь разворачивается там. Поэтому имеет смысл посмотреть на то, что делают «гены циркадных ритмов» на клеточном уровне . Большинство их эффектов можно причислить к одной из нескольких категорий (рис. 3).
Вот один из примеров связи циркадных ритмов с обменом веществ в целом: «Найдена связь между обменом веществ и циркадным ритмом» .
Рисунок 3. Примеры проявлений старения на клеточном уровне. Подробное объяснение этих проявлений дано ниже в тексте в виде нумерованного списка.
• Изменение клеточного цикла. Клеточный цикл — чередование стадий роста и деления клетки. Разные типы клеток делятся с неодинаковой частотой, и эта частота не случайна. Распорядок жизни клеток подчиняется циркадным ритмам. Если последние по какой-то причине (например, из-за ненормированного рабочего дня или в результате старения) сбиваются, вероятность несвоевременного деления клеток возрастает, а с ней растёт и вероятность образования опухолей . Биохимические процессы, контролирующие смену стадий клеточного цикла, зависят от ферментативных реакций, обеспечивающих проявление циркадных ритмов. Поэтому если будут нарушены последние, то пострадают и первые. Например, клетка может начать делиться, хотя ей уже не стоит это делать. А ведь бесконтрольное деление — признак раковой клетки.
• Нестабильность генома. Непостоянный состав ДНК в клетке ничего хорошего не сулит. Нестабильность генома означает повышенное число мутаций и повышенную вероятность злокачественного перерождения клетки. Конечно, существует ряд механизмов, которые геномной нестабильности противостоят. Это, например, действие белка SIRT6 (по роду деятельности это NAD-зависимая деацетилаза). Он руководит в том числе работой белков BMAL1 и CLOCK . В свою очередь, изменения их активности оказывают прямое воздействие на SIRT6, а значит, и на стабильность генома.
Мыши с недостатком SIRT6 умирают очень быстро — в возрасте четырёх недель. Выглядят они при этом неважно: теряют мышечную массу, их спинки горбятся, число лимфоцитов в крови снижается, а вместе с этим ухудшается иммунитет. Вновь мы видим признаки, характерные для старых животных.
• Снижение активности теломераз. Теломеразы — это ферменты, которые не дают укорачиваться теломерам — бессмысленным фрагментам ДНК, находящимся на концах хромосом и защищающим «осмысленные» гены ближе к центру этих хромосом от исчезновения. Перед тем как клетке приходит пора поделиться, её хромосомы должны удвоиться. Но из-за особенностей механизма такого удвоения хромосомы каждый раз немного укорачиваются на концах. До поры до времени их гены от повреждения защищают теломеры. Приблизительно после 50 делений теломеры сокращаются настолько, что фактически исчезают. После этого начинается повреждение генов, а с ним мутации клеток и их старение.
Активность комплексов теломераз и их составляющих, в частности белка под названием TERT, зависит от циркадных ритмов. Экспрессия мРНК теломеразного комплекса напрямую регулируется белками CLOCK и BMAL (они соединяются в единую молекулу, называемую гетеродимером) . Видимо, поэтому мыши с дефицитом белка CLOCK имеют более короткие теломеры и, как следствие, более короткую продолжительность жизни: у них хуже работают теломеразы.
• Эпигенетические модификации различных генов. Важен не только состав генов, но и то, где, когда и насколько интенсивно образуются кодируемые ими белки. Чтобы сделать ген более или менее доступным для транскрипции (считывания информации, то есть её перевода в форму РНК), нужно либо метилировать его, либо деацетилировать гистоны вокруг него. Как правило, метилирование подавляет экспрессию гена (т.е. кодируемых этим геном белков в итоге вырабатывается меньше), а деацетилирование гистонов, наоборот, усиливает (ДНК намотана вокруг гистонов, и когда плотность этой «обмотки» ослабевает, становится проще считывать последовательность нуклеотидов). Деацетилаза гистонов SIRT1 усиливает экспрессию генов BMAL1 и CLOCK. А они, как мы помним, участвуют в регуляции циркадных ритмов. Их активность с возрастом снижается. Возможно, это даёт обратную связь SIRT1, в результате чего меняется и его экспрессия. Итог: с возрастом изменяется доступность многих генов, а это не может не сказаться на функциях организма .
• Потеря протеостаза. Постоянство внутренней среды организма (гомеостаз) — один из признаков того, что этот организм ещё жив. Внутренняя среда включает в себя и белки тоже. Каждый белок должен присутствовать в некой определённой концентрации, а его молекулы должны быть «свёрнуты» определённым образом. Идеальное состояние белков в теле называется протеостаз.
С возрастом способность клеток обезвреживать чужеродные вещества и продукты обмена и нейтрализовать последствия неправильной укладки белков снижается. Часть процессов детоксикации, которые проходят в клетках печени, регулируется циркадными транскрипционными факторами (контролёрами синтеза РНК) PAR-bZip . То есть с возрастом, когда нарушаются циркадные ритмы, снижается и способность к протеостазу, потому что её контролируют циркадные транскрипционные факторы.
• Распознавание питательных веществ.
• Работа митохондрий. В митохондриях постоянно проходят реакции окисления и восстановления, и именно они служат основным источником энергии для большинства клеток. Одну из главных ролей в этих процессах играет метаболический путь NAD+. Его работа напрямую зависит от циркадных ритмов. В частности, у мышей, лишённых гена BMAL1, энергетический обмен в митохондриях нарушен .
• Истощение пула стволовых клеток. Циркадные ритмы поддерживают баланс самообновления множества стволовых клеток. Они же регулируют, будут ли стволовые клетки дифференцироваться в другие типы клеток. Баланс этот весьма важен. Если стволовые клетки дают начало себе подобным слишком редко, организм медленно восстанавливается после повреждений. Если же стволовые клетки делятся очень часто, их способности могут преждевременно исчерпаться. Ткани различных органов перестанут эффективно обновляться, и тогда старение проявит себя.
Интересно, что работа разных генов воздействует на деление стволовых клеток неодинаково. У мышей, лишённых гена BMAL1, увеличено число покоящихся стволовых клеток (плюс рано начинается старение эпидермиса), а у мышей, лишённых генов Period1/Period2, наоборот: количество неделящихся стволовых клеток снижено .
• Межклеточная коммуникация.
• Солевой обмен и артериальное давление. Мыши, у которых отсутствует ген Cry2 (криптохром-2), имеют аномально высокое артериальное давление. Оно особенно сильно зависит от содержания соли в организме, т.к. у таких грызунов вырабатываются огромные количества альдостерона — гормона, вызывающего задержку воды и ионов натрия в жидкостях организма . Это бы не имело значения для повествования о сне, если бы не тот факт, что Cry2 — ген, влияющий на циркадные ритмы .
Лабораторные мыши бывают нескольких линий (это понятие довольно близко по смыслу к термину «порода»), притом каждая линия имеет своё обозначение из цифр и букв . Грызуны одной линии появились на свет в результате скрещиваний близких родственников. Они похожи друг на друга как внешне, так и внутренне — и по генотипу, и по фенотипу. Чаще всего используют мышей линий C57BL/6, DBA/2J, AKR/J и некоторых других.
У грызунов линии C57BL/6 чаще других с возрастом развивается катаракта, а значит, почти пропадает зрение. Видимо, поэтому под старость (в возрасте примерно год) эти сумеречные животные всё более активны в светлое время суток и всё менее активны в темноте. Кроме того, пожилые C57BL/6 бодрствуют дольше остальных, а AKR/J дольше всех спят. Больше всего времени в стадии REM-сна проводят мыши линии DBA/2J, а меньше всего — AKR/J. Если годовалым мышам этих трёх линий некоторое время мешать спать, а потом дать им возможность выспаться, то быстрее всех к своему обычному режиму возвращаются грызуны C57BL/6.
Сон и метаболизм
По данным эпидемиологических исследований, депривация (ограничение времени) сна повышает вероятность дислипидемии, диабета 2 типа и нетолерантности к глюкозе (таб. 1).
Таблица 1. Влияние проблем со сном (слишком короткий, слишком длинный и с перерывами) на обмен веществ. Сводная таблица по множеству исследований, в которых в разное время принимали участие сотни и тысячи испытуемых разного возраста, пола и гормонального статуса. Почти во всех этих работах выявили, что и недосып, и слишком длинный сон повышают риск развития метаболического синдрома или даже диабета. Таблица из .Год | Число участников | Продолжительность исследования | ||
|---|---|---|---|---|
Chaput et al. | 3 года | |||
Mallon et al. | 12 лет | У мужчин частые пробуждения и короткий сон связаны с повышенной вероятностью диабета. | ||
Nilsson et al. | 14,8 ± 2,4 года | |||
Tuomilehto et al. | 2 года | Слишком короткий (≤6 ч) или слишком длинный (≥8ч) сон повышают вероятность развития диабета 2 типа у женщин среднего возраста. У мужчин аналогичного эффекта не нашли. | ||
Meisinger et al. | 11 лет | У людей обоих полов сложности с поддержанием сна (частые просыпания и т.п.) повышают риск развития диабета 2 типа. | ||
Hayashino et al. | 6 лет | |||
Kawakami et al. | 8 лет | |||
Choi et al. | 1 год | И слишком короткий, и слишком длинный сон ассоциируются с повышенным риском метаболического синдрома. | ||
Gangwisch et al. | 10 лет | Кратковременный сон может быть важным фактором риска диабета. | ||
Xu et al. | 10 лет | Короткий ночной сон и частый дневной сон связаны с проявлением диабета. | ||
Rafalson et al. | 6 лет | |||
Yaggi et al. | 18 лет | И слишком короткий, и слишком длинный сон повышают риск развития диабета. | ||
Hall et al. | Одномоментное исследование | Продолжительность сна связана со степенью риска метаболического синдрома. | ||
Facco et al. | В течение беременности | |||
Qui et al. | В течение беременности |
Литература
• Hayashino Y., Fukuhara S., Suzukamo Y., Okamura T., Tanaka T., Ueshima H.; HIPOP-OHP Research group. . Relation between sleep quality and quantity, quality of life, and risk of developing diabetes in healthy workers in Japan: the High-risk and Population Strategy for Occupational Health Promotion (HIPOP-OHP) Study. BMC Public Health. , 129;
• Lisa Rafalson, Richard P. Donahue, Saverio Stranges, Michael J. Lamonte, Jacek Dmochowski, et. al.. . Short Sleep Duration is Associated with the Development of Impaired Fasting Glucose: The Western New York Health Study. Annals of Epidemiology. , 883-889;
RSS лента
Войти через соцсети
Войти через соцсети
Зарегистрируйтесь через один клик