Сотрудники Института регенеративной медицины Медицинского научно-образовательного центра МГУ предложили новый подход к лечению фиброза лёгких, а также профилактике и лечению фибротических осложнений при COVID-19. Работа опубликована в журнале Cells.
Одним из важнейших типов клеток, вовлечённых в развитие фиброза, являются миофибробласты — клетки, продуцирующие избыточное количество белков внеклеточного матрикса и способные его сокращать. Последние исследования показывают, что мезенхимные стромальные клетки (МСК) способны разрушать патологический внеклеточный матрикс посредством секреции множества матриксных металлопротеиназ, а также подавлять прогрессирование фиброза за счёт секретируемых клетками паракринных факторов и внеклеточных везикул, переносящих различные некодирующие микроРНК. Однако механизмы этого воздействия до сих пор остаются малоизученными.
Способность продуцируемых МСК растворимых факторов и внеклеточных везикул предупреждать развитие фиброза оценивали с помощью in vitro модели дифференциации фибробластов кожи человека в миофибробласты, индуцируемой основным профиброгенным фактором TGFβ. Молекулярно-биологическими и гистологическими методами было установлено, что инкубация клеток с TGFβ повышает в фибробластах экспрессию такого маркерного белка, как α-гладкомышечный актин. Однако добавление как растворимой фракции секретома МСК, так и внеклеточных везикул вызывало существенное уменьшение его экспрессии, а также перераспределение белка винкулина из зоны фокальных контактов в цитоплазму клеток. Фибробласты, дифференцировка которых была индуцирована в присутствии фракций секретома МСК, показали значительно меньшую способность к контракции коллагенового матрикса и секреции коллагена I типа и фибронектина по сравнению с клетками, превратившимися в миофибробласты под влиянием TGF-β.
Чтобы установить механизм этих эффектов, учёные проанализировали состав некодирующих РНК во внеклеточных везикулах, секретируемых МСК человека, и выявили микроРНК, регулирующие фиброз. С помощью направленного подавления или стимуляции экспрессии определённых микроРНК в составе везикул, переносящих эти микроРНК в фибробласты, было показано, что последние захватывают внеклеточные везикулы МСК, после чего в них существенно меняется экспрессия специфических генов-мишеней, участвующих в дифференцировке этих клеток в миофибробласты. Был установлен вклад микроРНК-21 и микроРНК-29с в реализацию антифибротических свойств МСК. В настоящее время ведутся эксперименты по подтверждению полученных результатов на животной модели фиброза лёгких.
«Опубликованные данные позволяют лучше понять механизмы терапевтического эффекта МСК при лечении лёгочного фиброза и определить мишени для разработки новых лекарств на основе компонентов секретома МСК. Использование секретома МСК вместо самих клеток позволит избежать многих рисков, связанных с клеточной терапией, и повысит вероятность успешного применения такого подхода, в том числе для предотвращения и лечения фибротических осложнений COVID-19», — добавила Анастасия Ефименко.
Фиброз - это медицинский термин, который означает рубцевание, так что легочный фиброз – это образование рубцов в легких.
При фиброзе снижается эластичность и растяжимость легочной ткани, затрудняется прохождение кислорода и углекислого газа через стенку альвеол (легочных пузырьков, в которых происходит контакт вдыхаемого воздуха с кровью).
Фиброз может быть:
• односторонним;
• двусторонним;
• очаговым (поражается небольшой участок легкого)4
• тотальным (распространяется на все легкое).
Это хроническое заболевание, приводящее к необратимым процессам. Лечению поддается очень трудно, направлена терапия на облегчение состояния. Данная патология более распространена среди мужчин. Обнаруживается фиброз чаще у людей старше 60 лет.
Причины
Легочный фиброз может быть вызван различными причинами, в том числе:
• хроническими воспалительными процессами в легких (например, саркоидозом или гранулематозом Вегенера);
• инфекциями, влиянием факторов окружающей среды (асбест, кремний, воздействие некоторых газов);
• воздействием ионизирующих газов (например, лучевой терапии, применяемой для лечения опухолей груди);
• хронических аутоиммунных заболеваний (волчанка, ревматоидный артрит);
• приемом некоторых лекарств.
При аллергической пневмонии фиброз легких может развиваться как следствие повышенной иммунной реакции на органическую пыль или химические вещества, которые попадают в легкие во время вдоха.
У некоторых людей фиброз может развиваться без какой-то определенной причины. В этом случае, как правило, говорят об идиопатическом легочном фиброзе, который не поддается терапевтическому лечению, в то время как при других типах фиброза (к примеру, интерстициальной пневмонии) состояние пациента улучшается при правильно подобранном лечении.
Симптомы
Характерные для фиброза легочной ткани симптомы: постоянная одышка, усиливающаяся после физических нагрузок; приступы сухого кашля; непрекращающаяся боль в области грудной клетки; хрипы при дыхании; цианоз (посинение ногтей, губ); увеличение в размерах фаланг пальцев; потеря веса; быстрая утомляемость.
Схожими симптомами обладают и другие легочные заболевания, поэтому при первых проявлениях необходимо обратиться к врачу.
Диагностика и лечение
Для диагностики легочного фиброза врач-пульмонолог проводит следующие анализы и исследования: общий анализ крови; рентгенография грудной клетки; компьютерная томография легких, магнитно-резонансная томография легких; биопсия легкого; дыхательные тесты.
Лечение фиброза легкихопределяется квалифицированным специалистом в зависимости от особенностей течения заболевания у конкретного человека. К тяжелым формам фиброза применяются глюкокортикоиды, цитостатики и иммунодепрессанты. Пораженные фиброзом легкие часто становятся благоприятной средой для присоединения патогенной микрофлоры и развития воспаления. Чтобы воспрепятствовать этому, назначаются антибактериальные препараты, полезными будут кислородные ингаляции и сердечные гликозиды. При изнуряющем кашле и одышке назначаются бронхорасширяющие препараты.
Медикаментозное лечение фиброза легких должно быть подкреплено лечебной дыхательной гимнастикой, в то время как крупные физические нагрузки больному противопоказаны. Также необходимо исключить воздействие на организм провоцирующих фиброз факторов.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для фиброза и фармацевтической композиции для лечения фиброза.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фиброз определяется как аномальное накопление фиброзной ткани, вызванное например, повреждением тканей и аутоиммунной реакцией. У людей фиброзирование встречается в различных органах и тканях, таких как легкие, печень, поджелудочная железа, почки, костный мозг и кожа.
Фиброз легких - это заболевание, характеризующееся диффузной фиброплазией в альвеолярной стенке и основными симптомами, такими как сухой кашель и одышка при нагрузке. Фиброз легких в узком смысле относится к идиопатическому фиброзу легких, который является терминальным заболеванием интерстициальной пневмонии и в широком смысле относится к сопутствующему состоянию фиброзирования легких и интерстициальной пневмонии. Любая интерстициальная пневмония может быть причиной индуцирования фиброза легких.
Интерстициальная пневмония представляет собой собирательный термин для заболеваний, вызывающих воспаление вокруг легочной интерстициальной ткани, и включает интерстициальную пневмонию из-за определенных причин, таких как инфекция, коллагеноз, радиация, лекарственное средство и пыль, и идиопатическую интерстициальную пневмонию по неизвестным причинам. Известны идиопатическая интерстициальная пневмония, идиопатический фиброз легких, неспецифическая интерстициальная пневмония, криптогенная организованная пневмония, интерстициальная болезнь легких, сопровождающаяся респираторным бронхиолитом, десквамативная интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония и лимфоидная интерстициальная пневмония. Из них наиболее часто возникает идиопатический фиброз легких, который иногда просто называют фиброзом легких.
При идиопатическом фиброзе легких волокнистая соединительная ткань диффузно и чрезмерно формируется в легочном интерстиции, нарушая работу легких. Средний период выживания после диагностики идиопатического фиброза легких составляет от 2,5 до 5 лет (непатентный документ 1). В частности, средний период выживания после острого обострения чрезвычайно короткий и составляет промежуток в течение двух месяцев. При фиброзе легких в сочетании с интерстициальной пневмонией и эмфиземой сообщается, что рак легких развивается как осложнение с высокой скоростью (непатентные документы 2, 3).
Интерстициальная пневмония, вызванная конкретной причиной, главным образом излечима путем устранения причины и введения, например, противовоспалительного средства, такого как стероидный препарат. Напротив, фиброз легких и интерстициальная пневмония, сопровождающиеся образованием фиброзной ткани, обычно лечится стероидным лекарственным средством и иммунодепрессантом. Однако в настоящее время эффективные способы лечения для улучшения прогноза еще не получены, и требуется разработать новое терапевтическое средство.
4-[2-фтор-4-[[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино]- фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид является противоопухолевым средством с пониженными побочными эффектами (патентный документ 1), а так же, как известно, обладает превосходной повышающей активностью противоопухолевого эффекта при использовании в комбинации с другим противоопухолевым средством (патентный документ 2). Кроме того, недавно было установлено, что соединение также полезно в качестве терапевтического средства для остеопороза (патентный документ 3).
Однако совершенно неизвестно, что соединение является эффективным для фиброза легких и интерстициальной пневмонии. В то же время предлагается, что симптом фиброза легкого улучшался при введении HGF (непатентный документ 2) и что активация HGF/c-Met эффективна для лечения фиброза легких (непатентный документ 4).
Патентный документ
[Патентный документ 1] Международная публикация № WO2009/125597
[Патентный документ 2] Международная публикация № WO2013/100014
[Патентный документ 3] Международная публикация № WO2015/046484
Непатентные документы
[Непатентный документ 1] Pharmacol Ther. 2015 май 3. pii: S0163-7258 00091-1
[Непатентный документ 2] Am J Respir Crit Care Med. 2000 Янв.; 161:5-8
[Непатентный документ 3] Am Rev Tuberc 1957; 76: 559-66
[Непатентный документ 4] British J. Pharmacology 2011; 163: 141-172
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблемы, требующие решения с помощью изобретения.
Целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического средства и фармацевтической композиции, проявляющих превосходный профилактический или терапевтический эффект на фиброз.
Способы решения проблемы
Более конкретно, настоящее изобретение относится к следующим 1) - 5).
1) Терапевтическое средство для фиброза, состоящее из 4- [2-фтор-4-[[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] - фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамида или его соли в качестве активного ингредиента.
1)-2
Терапевтическое средство для фиброза согласно 1), где фиброз является фиброзом легких.
1)-3
Терапевтическое средство для фиброза согласно 1) или 1) -2, где фиброз представляет собой интерстициальную пневмонию, сопровождающуюся образованием фиброзной ткани.
1)-4
Терапевтическое средство для фиброза в соответствии с 1) до 1)-3, где фиброз является идиопатическим фиброзом легких.
2) Фармацевтическая композиция для лечения фиброза, содержащая 4-[2-фтор-4-[[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] - фенокси]-7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид или его соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
2)-2
Фармацевтическая композиция согласно 2), где фиброз представляет собой фиброз легких.
2)-3
Фармацевтическая композиция согласно 2) или 2)-2, где фиброз представляет собой интерстициальную пневмонию, сопровождающуюся образованием фиброзной ткани.
2)-4
Фармацевтическая композиция согласно 2) 2)-3, в котором фиброз является идиопатическим фиброзом легких.
3) 4-[2-фтор-4-[[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] - фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид или его соль для применения при лечении фиброза.
3)-2
4-[2-фтор-4-[[[(2-фенилацетил)амино] тиоксометил] амино] -фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид или его соль согласно 3), где фиброз является фиброзом легких.
3)-3
4- [2-фтор-4 - [[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] -фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид или его соль в соответствии с 3) или 3) - 2, где фиброз представляет собой интерстициальную пневмонию, сопровождающуюся образованием фиброзной ткани.
3)-4
4- [2-фтор-4 - [[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] -фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид или его соль в соответствии с 3) до 3)- 3, где фиброз представляет собой идиопатический фиброз легких.
4) Фармацевтическая композиция для лечения фиброза, содержащая 4- [2-фтор-4 - [[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] -фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
4)-2
Фармацевтическая композиция согласно 4), где фиброз представляет собой фиброз легких.
4)-3
Фармацевтическая композиция согласно 4) или 4) -2, где фиброз представляет собой интерстициальную пневмонию, сопровождающуюся образованием фиброзной ткани.
4)-4
Фармацевтическая композиция в соответствии с 4) до 4) -3, где фиброз представляет собой идиопатический фиброз легких.
5) Способ лечения фиброза, включающий введение 4- [2-фтор-4 - [[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] -фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамида или его соли пациенту.
5)-2
Способ лечения фиброза согласно 5), где фиброз является фиброзом легких.
5)-3
Способ лечения фиброза в соответствии с 5) или 5) -2, где фиброз представляет собой интерстициальную пневмонию, сопровождающуюся образованием фиброзной ткани.
5)-4
Способ лечения фиброза в соответствии с 5) -5) -3, где фиброз представляет собой идиопатический фиброз легких.
ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение по настоящему изобретению оказывает превосходное подавляющее действие на прогрессирование фиброзирования в тканях. Таким образом, согласно настоящему изобретению, фиброзирование тканей может быть эффективно вылечена, и, в частности, можно эффективно лечить идиопатический фиброз легкого и интерстициальную пневмонию, сопровождающуюся образованием фиброзной ткани.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[Фиг. 1] На фигуре показан график, показывающий количество гидроксипролина в тканях легких.
[Фиг. 2] На фигуре показан график, демнострирующий показатели фиброзирования тканей легких.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4-[2-фтор-4 -[[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] -фенокси] -7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид по настоящему изобретению (называемый "соединение по настоящему изобретению") или его соль представлена следующей формулой :
Примеры «соли» соединения по настоящему изобретению включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты или кислотную соль аминокислоты. Примеры неорганической кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Примерами органической кислоты являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота. Примеры кислой аминокислоты включают глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту. Среди них предпочтительна соль органической кислоты, более предпочтительна соль метансульфоната и особенно предпочтительна соль монометансульфоната.
Соединение по настоящему изобретению также включает гидраты, сольваты и кристаллический полиморфизм.
Как будет показано далее в примерах, соединение по настоящему изобретению оказывает подавляющее действие на образование фиброзной ткани и эффект воспаления в тканях.
Соответственно, соединение по настоящему изобретению или его соль полезны в качестве лекарственного средства, проявляющего превосходные профилактические или терапевтические эффекты на заболевания, связанные с образованием фиброзной ткани и воспалением в тканях, более конкретно, в качестве терапевтического средства для фиброза и симптомов, связанных с фиброзом; и особенно может использоваться для профилактики или лечения заболеваний, связанных с образованием фиброзной ткани в тканях легких, более конкретно, фиброзом легких и интерстициальной пневмонией, сопровождающейся образованием фиброзной ткани.
В настоящем изобретении примеры фиброза включают фиброз легких, фиброз печени, фиброзирование поджелудочной железы, фиброз почек, гиперплазию предстательной железы, вызванную образованием фиброзной ткани, фиброзом костного мозга и склеродермией. В этих фиброзах наблюдаются симптомы, связанные с фиброзом, такие как воспаление и атрофия, в зависимости от органа с развитым фиброзированием и скоростью прогрессирования. Таким образом, в настоящее изобретение также входит лечение симптомов, связанных с фиброзом.
В настоящем изобретении фиброз легких включает в себя не только идиопатический фиброз легких, но и фиброзный симптом легких, включая сопутствующие заболевания с интерстициальной пневмонией. Более конкретно, фиброз легкого по настоящему изобретению включает интерстициальную пневмонию, которая, возможно, вызывает фиброзирование легкого в сочетании с ней.
Примеры такой интерстициальной пневмонии включают инфекционную интерстициальную пневмонию; интерстициальную пневмонию, связанную с коллагенозом; интерстициальную пневмонию, связанную с радиационным воздействием; индуцированную лекарственными средствами интерстициальную пневмонию; идиопатическую интерстициальную пневмонию, такую как идиопатический фиброз легких, неспецифическую интерстициальную пневмонию, идиопатическую организованную пневмонию, интерстициальную болезнь легких, сопровождающуюся респираторным бронхиолитом, десквамативную интерстициальную пневмонию, острую интерстициальную пневмонию и лимфоидную интерстициальную пневмонию. Среди них предпочтительна идиопатическая интерстициальная пневмония.
В настоящем изобретении фиброз легких предпочтительно представляет собой хронические ситуации этих интерстициальных пневмоний (в частности, идиопатической интерстициальной пневмонии), интерстициальную пневмонию, сопровождающуюся образованием фиброзной ткани (в частности, идиопатической интерстициальной пневмонией), более предпочтительно интерстициальную пневмонию, сопровождающуюся образованием фиброзной ткани (в частности, идиопатическую интерстициальную пневмонию), и особенно предпочтительно идиопатический фиброз легких.
В настоящем изобретении фиброз легких сопровождается такими симптомами, как образование коллагена, снижение веса легких, легочная гипертензия и правая сердечная недостаточность. Смягчение этих симптомов включено в настоящее изобретение. Известно, что при интерстициальной пневмонии, сопровождающейся идиопатическим фиброзом легких и образованием фиброзной ткани, уровни маркеров сыворотки (например, KL-6, SP-A, SP-D) увеличиваются. Поэтому в настоящем изобретении терапевтические эффекты могут быть косвенно проверены на основе вышеупомянутых симптомов или маркеров сыворотки.
В настоящем изобретении фиброзирование печени является фиброзированием, вызванным гепатоцеллюлярным повреждением и гепатитом, и включает в себя индуцированный алкоголем фиброз печени, врожденный фиброз печени и индуцированный вирусом фиброз. В настоящем изобретении фиброз печени сопровождается, возможно, гепатитом, жировым перерождением печени, циррозом печени и печеночной атрофией. Терапия этих симптомов также включена в настоящее изобретение. Поэтому в настоящем изобретении терапевтический эффект на вышеупомянутые симптомы можно косвенно проверять, измеряя, например, количество тромбоцитов в крови, гиалуроновой кислоты и коллагена.
В настоящем изобретении фиброзирование поджелудочной железы представляет собой фиброзирование соединительной ткани в интерстициуме поджелудочной железы и включает, например, кистозный фиброз поджелудочной железы. В настоящем изобретении фиброзирование поджелудочной железы, возможно, сопровождается, например, панкреатитом, атрофией поджелудочной железы и диабетом. Терапия этих симптомов также включена в настоящее изобретение. Поэтому терапевтические эффекты могут быть косвенно проверены путем измерения, например, уровня трипсина и глюкозы в крови.
В настоящем изобретении примеры фиброза почек включают гломерулосклероз, интерстициальный почечный фиброз и тубулоинтерстициальный фиброз. В настоящем изобретении фиброз почек, возможно, сопровождается, например, нефритом, атрофией почек и почечной недостаточностью. Терапия этих симптомов также включена в настоящее изобретение. Следовательно, в настоящем изобретении терапевтическое воздействие на вышеупомянутые симптомы можно косвенно проверять, измеряя, например, уровень коллагена в крови.
В настоящем изобретении индуцированная фиброзированием гипертрофия предстательной железы обусловлена фиброзированием интерстиции гипертрофии предстательной железы. В настоящем изобретении индуцированная фиброзированием гипертрофия предстательной железы, возможно, сопровождается, например, фибромой предстательной железы, простатитом и кальцификацией простаты. Терапия этих симптомов также включена в настоящее изобретение.
В настоящем описании «терапия» включает в себя не только профилактику и лечение вышеупомянутых фиброзов, но также поддержание для подавления прогрессирования образованием фиброзной ткани в тканях, смягчение воспаления, смягчение симптомов, связанных с фиброзом и профилактикой рецидивов.
Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть получены в виде пероральной или парентеральной лекарственной формы и могут быть получены в различных типах дозирующих препаратов с использованием фармацевтически приемлемого носителя в соответствии со способом, известным в данной области. Примеры лекарственной формы могут включать, но не ограничиваются ими, пероральными средствами, такими как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, жидкие препараты, суспензии и эмульсии; и парентеральные средства, такие как инъекции, суппозитории и ингалянты.
При формировании таблеток могут использоваться следующие носители: вспомогательные вещества, такие как лактоза, белый сахар, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующее вещество, такое как вода, этанол, пропанол, кукурузный крахмал, простой сироп, раствор декстрозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; разрыхлитель, такой как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, моностеарат глицерина и лактоза; ингибитор дезинтеграции, такой как белый сахар, стеариновая кислота, масло какао и гидрогенизированное масло; промотор абсорбции, такой как соль четвертичного аммония и лаурилсульфат натрия; увлажнитель, такой как глицерин и крахмал; адсорбент, такой как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; и смазывающее вещество, такое как очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль.
Кроме того, таблетки могут быть покрыты обычным покрытием, если это необходимо; например, могут быть изготовлены таблетки с сахарным покрытием, таблетки с покрытием из желатина, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, двухслойные таблетки и многослойные таблетки.
При формировании таблеток в качестве носителя используют вспомогательное вещество, такое как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрогенизированное растительное масло, каолин и тальк; связующее, такое как порошок гуммиарабика, порошок трагаканта, желатин и этанол; и дезинтегратор, такой как ламинаран и агар. Капсулы получают путем зарядки твердых желатиновых капсул или мягких капсул смесью с вышеупомянутыми различными типами носителей в соответствии с обычным способом.
При подготовке жидких препаратов, например, перорального раствора, сироп и эликсир можно приготовить с помощью, например, вкусового вещества, буфера и стабилизатора в соответствии с обычным методом. В этом случае, примеры ароматизатора могут включать белый сахар, апельсиновую кожуру, лимонную кислоту и винную кислоту; примеры буфера могут включать цитрат натрия; и примеры стабилизатора могут включать трагакант, гуммиарабик и желатин.
При приготовлении суппозиториев в качестве носителя могут быть использованы полиэтиленгликоль, масло какао, высший спирт, сложный эфир высшего спирта, желатин и полусинтетический глицерид.
При приготовлении инъекций жидкий препарат, эмульсия и суспензия стерилизуются и предпочтительно представляют собой изотонические жидкости с кровью. При приготовлении этих лекарственных форм в качестве разбавителя можно использовать воду, водный раствор молочной кислоты, этиловый спирт, пропиленгликоль, макрогол, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилированный изостеариловый спирт и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита жирной кислоты.
Следует отметить, что в этом случае достаточное количество соли, глюкозы или глицерина для приготовления изотонического раствора может быть добавлено к фармацевтическому препарату или, например, к солюбилизатору, буферу и к обычно используемому успокаивающему средству.
При приготовлении ингаляции в качестве лекарственной формы упоминаются аэрозоль, порошковый ингалятор и жидкий ингалятор.
Если необходимо, краситель, консервант, ароматизатор, вкусовая добавка и подслащивающий агент; и другие фармацевтические продукты могут быть добавлены к каждому из этих препаратов.
Способы введения терапевтического агента для фиброза и фармацевтическая композиция для лечения фиброза по настоящему изобретению соответствующим образом определяются в зависимости, например, от лекарственной формы; возраста, пола и другого состояния пациента; и симптомов пациента. Например, таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, жидкие препараты, суспензии и эмульсии вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно отдельно или в комбинации с общей дополнительной жидкостью, такой как глюкоза и аминокислоты, и, кроме того, при необходимости инъекции вводят сами по себе внутриартериально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. Суппозитории вводятся внутрь ректально.
Количество соединения по настоящему изобретению или его соли, которое должно быть смешано в единичной дозе лекарственной формы, как указано выше, варьируется в зависимости от симптома пациента, которому применяют средство, или лекарственной формы; однако количество на единицу дозы желательно составляет от 0,005 до 1000 мг в случае перорального препарата, от 0,001 до 500 мг в случае инъекции и от 0,01 до 1000 мг в случае суппозитория. Доза в день лекарственного средства, имеющего лекарственную форму, как указано выше, варьируется в зависимости, например, от симптома, массы тела, возраста и пола пациента и не может быть безоговорочно определена; однако доза /взрослого/ в день может составлять обычно от 0,005 до 5000 мг и предпочтительно от 0,01 до 1000 мг. Его можно предпочтительно вводить один раз в день или ежедневно, раздельно примерно на 2-4 дозы.
Настоящее изобретение будет более конкретно описано ниже посредством примеров и примеров испытаний; однако настоящее изобретение не ограничивается этими вариантами способа осуществления.
ПРИМЕРЫ
Пример получения 1: Синтез 4-[2-фтор-4-[[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] -фенокси]-7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамида
В соответствии со способом получения, описанном в патентном документе, был синтезирован 1, 4- [2-фтор-4-[[[(2-фенилацетил) амино] тиоксометил] амино] -фенокси]-7-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамид.
Пример испытания 1: Модель эффекта подавления патологии у мыши, вызванной блеомицином (фиброз легких)
Мышей (C57BL, 6 недель) подвергали анестезии путем внутрибрюшинного введения пентобарбитала (50 мг/кг/день), а затем с помощью опрыскивателя интратрахеально распыляли блеомицин (20 мкг/25 мкл на мышь). Через неделю мышей анестезировали путем ингаляции изофлурана, из глазной орбиты мышей брали 0,2 мл крови. Измеряли уровень поверхностно-активного белка -D (SP-D) в крови. Мыши были разделены на группы (9 мышей), так что группы имели равное среднее значение SP-D.
Соединение по настоящему изобретению вводили перорально в каждой дозе 100 и 200 мг/кг/день, каждый день в течение 35 дней. Чтобы подтвердить, была ли установлена патологическая модель, была создана необработанная группа (нормальная группа) и ложная группа. Для мышей ложной группы вместо блеомицина интратрахеально впрыскивали физиологический раствор. На следующий день после завершения окончательного введения мышей анестезировали путем ингаляции изофлурана и умерщвляли. После этого легкие вырезали и подвергали патологическому анализу тканей. Измеряли фиброзирование и измеряли количество гидроксипролина в тканях. Фиброзирование оценивали с использованием метода Ашкрофта (J Clin Pathol 1988, 41: 467-470).
Количество гидроксипролина в легочных тканях отдельных групп показано на фигуре 1, а показатели фиброзирования тканей легких показаны на фигуре 2. У мышей, которым распыляли блеомицин, уровень гидроксипролина в тканях легких значительно увеличивался, а показатели фиброзирования также увеличивались по сравнению с ложной группой. Из этого было установлено, что фиброзирование легочной ткани у мышей была вызвана введением блеомицина, и установлены патологические модели.
Количество гидроксипролина в группах, которым вводилось соединение по настоящему изобретению в дозах 100 и 200 мг/кг/ день, было значительно более низким по сравнению с контрольной группой (патологическое состояние), а показатели фиброзирования из них были значительно низкими. Из этого было высказано предположение, что соединение по настоящему изобретению подавляет образованием фиброзной ткани.
Было продемонстрировано, что соединение по настоящему изобретению пригодно в качестве терапевтического средства для фиброза и особенно полезно в качестве терапевтического средства для фиброза легких.