Дифференцирование среди этих форм, особенно на ранних стадиях, не всегда возможно в связи с неясной выраженностью клинических особенностей, однако это, как правило, не влияет на тактику их лечения.
Группа ССпА была сформирована в 1970–е гг., после детального изучения случаев серонегативного ревматоидного артрита (РА). Оказалось, что у многих пациентов клиническая картина заболевания отличалась от таковой при серопозитивном варианте: часто наблюдается развитие СпА, поражение крестцово–подвздошных сочленений, артрит периферических суставов носит асимметричный характер, преобладают энтезиты, а не синовит, не выявляются подкожные узелки, имеется семейная предрасположенность к развитию болезни. Прогностически эти «формы» оценивались как более благоприятные, чем остальные случаи серонегативного и серопозитивного РА. Позднее была обнаружена тесная ассоциативная связь между СпА и носительством антигена гистосовместимости HLA–B27, которая отсутствует при РА.
Первоначально в группу ССпА были включены также болезнь Уиппла, синдром Бехчета и ювенильный хронический артрит (ЮХА). В настоящее время эти заболевания исключены из данной группы по разным причинам. Так, при болезни Бехчета отсутствуют поражение осевого скелета и ассоциация с HLA–В27. Болезнь Уиппла редко сопровождается сакроилеитом и спондилитом, данные о носительстве HLA–В27 при ней противоречивы (от 10 до 28%), а доказанная инфекционная природа отличает заболевание от других спондилоартропатий. ЮХА, по общему мнению, является группой разнородных заболеваний, многие из которых эволюционируют впоследствии в РА, и лишь отдельные варианты могут рассматриваться как предшественники развития ССпА взрослых. Остается нерешенным вопрос о принадлежности к ССпА сравнительно недавно описанного SAPHO–синдрома, который проявляется синовитом, пустулезом ладоней и подошв, гиперостозом, частым поражением грудинно–ключичных сочленений, развитием асептического остеомиелита, сакроилеитом, осевым поражением позвоночника с наличием HLA–В27 у 30–40% больных.
Таким образом, ССпА имеют ряд признаков, отличающих их от РА, и сходные, общие для всех заболеваний, составляющих группу, черты:
• отсутствие РФ;
• отсутствие подкожных узелков;
• асимметричный артрит;
• рентгенологические признаки сакроилеита и/или анкилозирующего СпА;
• наличие клинических перекрестов;
• тенденция к накоплению этих заболеваний в семьях;
• ассоциация с антигеном гистосовместимости HLA–B27.
Наиболее характерная клиническая особенность семейства ССпА – боль в спине (БС), имеющая воспалительный характер. В основе болевого синдрома в спине лежит воспалительный процесс в илеосакральных сочленениях, в местах прикрепления связочного аппарата к телам позвонков (энтезиты), а также в телах позвонков (спондилит) с вовлечением межпозвонкового диска (спондилодисцит) и дугоотростчатых суставах. Согласно оценочным данным Международного общества по спондилоартритам (The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS, 2009)), определены критерии воспалительной БС (табл. 2).
Другая отличительная черта ССпА – энтезит – воспаление в местах прикрепления связок, сухожилий или капсулы сустава к кости (табл. 3). Считается, что энтезит является патогенетически главным, первичным поражением при спондилоартропатиях. Часто триггерами энтезитов являются травма энтезисов или перегрузки сухожилий. Энтезиты проявляются болью при движении, в котором участвует соответствующая мышца. Более отчетливо боль возникает при напряжении заинтересованной мышцы. Определяются отечность окружающих тканей и пальпаторная болезненность в области вовлеченного энтезиса. Исходом энтезопатии является, как правило, оссификация энтезиса с развитием энтезофитов. В типичных случаях, когда имеется хорошо очерченная клиническая симптоматика, отнести заболевание к группе ССпА не является сложной проблемой.
В 1991 г. Европейская группа по изучению спондилоартритов разработала первые клинические рекомендации по диагностике ССпА (табл. 4).
Эти критерии создавались как классификационные и не могут широко применяться в клинической практике, т.к. их чувствительность у пациентов с анамнезом болезни менее 1 года составляет менее 70%. Даже занимающим ведущее место в группе ССпА заболеваниям присущи значительные вариации в частоте выявления одного и того же признака (табл. 5).
Разработанные в дальнейшем Amor B. и соавт. диагностические критерии (табл. 6) показали в различных исследованиях большую чувствительность (79–87%) в какой–то мере за счет снижения их специфичности (87–90%). Эти критерии позволяют оценить в баллах степень достоверности диагноза и дают лучшие результаты в диагностике недифференцированных СпА и ранних случаев заболевания.
Одним из основных диагностически значимых проявлений ССпА является сакроилеит. Последний возникает постепенно, локализуется в области ягодиц, может носить перемежающий характер (т.е. перемещаться с одной стороны на другую) и иррадировать в проксимальные отделы бедер.
На ранней стадии заболевания сакроилеит и СпА не всегда могут быть верифицированы по данным рентгенографии, поэтому в последнее время рекомендуется прибегать для их выявления также к компьютерной или магнитно–резонансной томографии (МРТ), учитывая, что корреляция с клиническими проявлениями недостаточна.
Последнее десятилетие привнесло фундаментальные изменения в диагностику и лечение ССпА. Приоритетными составляющими пересмотра критериев заболевания явились проблема ранней диагностики и лечения, внедрение новых инструментальных методов обследования. Предложены диагностические критерии аксиального СпА, основанные на двух основных диагностических составляющих: наличии генетического маркера – HLA–B27 или сакроилеита, подтвержденного с помощью МРТ или рентгенографии (табл. 7). Разработка критериев аксиального СпА основывалась на анализе данных 649 пациентов с хронической БС в анамнезе (не менее 3 мес.), которая дебютировала до 45 лет с наличием периферических симптомов или без них.
Особое внимание уделяется МРТ–диагностике сакроилеита (дорентгенологическая диагностика), позволяющей выявить изменения в илеосакральных сочленениях на ранней стадии болезни. Для диагностики ранних признаков (острое воспаление), таких как капсулит, энтезит, синовит, остеит, предпочтительно использовать STIR/Т–1 взвешенный режим изображения с контрастированием. Хронические признаки воспалительного процесса: эрозии, склероз, отложения жира, синдесмофиты/анкилоз диагностируются в обычном режиме с использованием Т–1 взвешенного изображения.
Другой составляющей пересмотра диагностических подходов ССпА явился процесс разработки новых критериев для периферического спондилоартрита на основании анализа данных 226 пациентов без БС с периферическими проявлениями заболевания (артриты, энтезиты), возникшими в возрасте до 45 лет (ASAS, 2012). В основу критериев положены артрит (преимущественно асимметричный, нижних конечностей) и/или энтезит, и/или дактилит, сочетающиеся со следующими признаками (одним и более)): псориаз, воспалительные заболевания кишечника, предшествующая инфекция, HLA–B27, увеит и сакроилеит (по данным МРТ или рентгенографии). Кроме того, для постановки диагноза периферического СпА возможна комбинация основных симптомов и признаков с двумя и более сохраняющимися признаками: артрит, энтезит, дактилит, воспалительная БС в прошлом, семейный анамнез ССпА. Окончательный набор критериев показал хороший баланс чувствительности (77,8%) и специфичности (82,9%) (табл. 8).
Одним из преимуществ новых критериев периферического СпА является включение моноартрита и полиартрита в перечень наряду с олигоартритом, что способствует увеличению чувствительности критериев. Отличиями новых критериев СпА от ESSG–критериев является то, что энтезит и дактилит наравне с артритом отнесены к основным критериям периферического СпА и могут учитываться как в сочетании с артритом, так и без последнего. В перечень диагностических признаков также внесен генетический маркер HLA–B27. Потенциальным недостатком новых критериев периферического СпА является исключение больных с дебютом заболевания после 45 лет. Также неясно, какова степень участия поражения осевого скелета у пациентов с периферическим СпА и наоборот, объем периферических маркеров СпА при аксиальной форме заболеваний.
Известно, что основным препятствием к эффективному лечению СпА является поздняя диагностика заболевания. Новые ASAS–критерии СпА, по мнению экспертов, – значимый шаг к совершенствованию и оптимизации диагностики и терапии этой группы заболеваний. Введением понятия «осевой» СпА подчеркивается роль нерентгенологической диагностики сакроилеита – одного из основных маркеров аксиального СпА при наличии воспалительной БС у пациентов младше 45 лет. В диагностике периферического СпА (у пациентов младше 45 лет без БС) повышенное внимание уделяется энтезитам, дактилитам, а также носительству генетического маркера СпА – HLA–B27. В ближайшие годы работа экспертов ASAS, скорее всего, будет сосредоточена на проверке этих критериев в условиях клинических испытаний и реальной клинической практики.
В случае, когда при недавнем дебюте отдельных форм ССпА (РеА) удается установить присутствие этиологического фактора (Clamidia trachomatis), возможно этиотропное лечение соответствующими антибиотиками, дополняемое другими видами терапии. В случае постэнтероколитического артрита антибиотикотерапия неэффективна. В остальных случаях можно говорить только о патогенетической терапии, которая включает применение медленнодействующих («базисных») препаратов, таких как сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид. В терапии аксиальной формы АС показано использование генно-инженерных антицитокиновых препаратов (инфликсимаб). Несмотря на то, что лечение в зависимости от нозологической формы может отличаться, в комплекс медикаментозной терапии обязательно входят препараты, непосредственно влияющие на воспаление и боль. Среди последних центральное место занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в частности ацеклофенак (Аэртал, фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»).
Ацеклофенак (Аэртал®) был синтезирован в 1982 г. и зарекомендовал себя как препарат, обладающий высокой антивоспалительной активностью и хорошей переносимостью. В Европе он стал широко применяться с 1997 г., а начиная с 2002 г. – и в России. Ацеклофенак на сегодняшний день широко используется во врачебной практике более чем в 60 странах мира. К настоящему времени им пролечено более 80 млн человек.
Ацеклофенак является производным фенилацетиловой кислоты (2–[2,6–дихлорфенил амино] фенилацетоуксусная кислота) и по своей структуре близок к диклофенаку. Он обладает высокой степенью связывания с белком (99%). При пероральном применении быстро и полностью адсорбируется и спустя 1,5–2 ч достигает своей максимальной концентрации в крови. Препарат не обладает кумулятивной активностью, а его фармакокинетика не зависит от возраста пациентов. Помимо основного фармакологического эффекта, характерного для всех НПВП, – блокады циклооксигеназы, Аэртал подавляет синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина–1 и фактора некроза опухоли–aльфа). Ацеклофенак не кумулируется в организме и не изменяет свою фармакокинетику в зависимости от возраста, поэтому его можно принимать пожилым больным. Пиковая концентрация препарата в плазме достигается через 1,4–2,8 ч после однократного приема 100 мг Аэртала. Препарат полностью метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 4 ч.
В отличие от ряда других НПВП ацеклофенак (Аэртал) оказывает стимулирующий эффект на синтез хрящевого матрикса, что свидетельствует о преимуществе данного препарата при лечении патологии суставов, связанной с деструкцией хряща и субхондральной кости. Выпускается Аэртал в виде таблеток для перорального приема по 100 мг. Рекомендуется принимать по 1 таблетке 2 р./сут., запивая достаточным количеством жидкости, вне зависимости от приема пищи. Аэртал обладает хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности.
При лечении Аэрталом больных ССпА удается добиться лучшего соотношения индекса эффективность/безопасность, при том, что антивоспалительное его действие эквивалентно действию стандартных НПВП. В мультицентровом двойном слепом параллельном исследовании Аэртала 100 мг и индометацина 100 мг, проведенного Batle–Gauda и соавт. , было показано, что оба препарата активно воздействуют на такие параметры патологического процесса, как боль, утренняя скованность, подвижность в поясничном отделе позвоночника по модифицированному индексу Шобера, глобальная оценка болезни пациентом и врачом. Достоверных различий оцениваемых показателей в двух группах больных не было выявлено.
В то же время Аэртал вызывает меньше нежелательных эффектов, чем индометацин и другие «традиционные» НПВП. Так, метаанализ безопасности ацеклофенака, основанный на 13 двойных слепых рандомизированных исследованиях, в которых приняли участие 3574 больных с ССпА, остеоартрозом и РА, продемонстрировал лучший профиль безопасности по сравнению с классическими НПВП, включая диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам и теноксикам. При лечении группы больных ацеклофенаком у них в 1,38 раза реже встречались нежелательные явления по сравнению с группой больных, лечившихся традиционными НПВП, при этом отмена терапии в связи с токсичностью данного препарата также встречалась достоверно реже, чем у больных группы сравнения.
В рандомизированном контролируемом исследовании назначение 126 больным анкилозирующим СпА ацеклофенака в дозе 200 мг/сут. и напроксена в дозе 1000 мг/сут. одинаково эффективно снижало интенсивность болей и способствовало улучшению функциональной активности. Также была продемонстрирована равная терапевтическая эффективность ацеклофенака и других НПВП (индометацин, теноксикам и напроксен) в отношении купирования боли, уменьшения продолжительности утренней скованности и улучшения двигательной активности при болезни Бехтерева.
Таким образом, в настоящее время разработаны и внедрены современные критерии воспалительной БС, новые инструментальные методы диагностики сакроилеита, разработан дифференцированный подход к диагностике и лечению серонегативных СпА.
Литература
1. Бадокин В.В. Ацеклофенак (Аэртал) в терапии заболеваний суставов и позвоночника // РМЖ. 2006. № 25. С. 1800–1804.
2. Лила А.М. Применение Аэртала (ацеклофенака) в ревматологической практике. Справочник поликлинического врача. 2010. № 8. С. 47–50.
3. Насонова В.А. Возможности и перспективы НПВП: анальгетическая и противовоспалительная активность ацеклофенака // РМЖ. 2005. № 2. С. 100–103.
4. Amor B., Dougados M., Listrat V. et al. Are classification criteria for spondylarthropathy useful as diagnostic criteria? // Rev Rhum Engl Ed. 1995. Vol. 62 . Р. 10–15.
5. Amor B.: Reiter's syndrome: diagnosis and clinical features // Rheum Dis Clin North Am. 1998. Vol. 24. Р. 677–695.
6. Collantes–Estevez E., Cisnal D.M., Munoz–Gomariz E. Assessment of 2 systems of spondyloarthropathy diagnostic and classification criteria (Amor and ESSG) by a Spanish multicenter study. European Spondyloarthropathy Study Group // J Rheumatol. 1995. Vol. 22 . Р. 246–251.
7. Dougados M., Van der Linden S., Juhlin R. et al. The European Spondylarthropathy Study Group: preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy // Arthritis Rheum. 1991. Vol. 34. Р. 1218.
8. Kataria R.K., Brent L.H. Spondyloarthropathies // Am Fam Physician. 2004. Vol. 69 . Р. 2853–2860.
9. Dougados M., Hermann K.G., Landewe R. et al. Assess spondyloarthritis to international Society (ASAS) handbook: a guide The Assessment of spondyloArthritis // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68. Р. 1–44.
10. Sarah Lipton, Atul Deodhar, The New ASAS Classification Criteria for Axial and Peripheral Spondyloarthritis Int // J Clin Rheumatol. 2012. Vol. 7 . Р. 675–682.
11. Bort R., Ponsoda X., Carrasco E. et al. Metabolism of aceclofenac in humans // Drug Metab Dispos. 1996. Vol. 24. Р. 834–841.
12. Hinz B., Rau T., Augel D. et al. Aceclofenac spares cyclooxygenase 1 as a result of limited but sustained biotransformation to diclofenac // Clin Pharmacol Therap. 2003. Vol. 74. Р. 222–235.
13. Kornasoff D., Frerick H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is a well–tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteoarthritis // Clin Rheumatol. 1997. Vol. 16 . Р. 32–38.
14. Masso Gonzalez E.L., Patrignani P., Tacconelli S., Garcia Rodriguez L.A. Variability among nonsteroidal antiinfl ammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62 . Р. 1592–1601.