Статья на конкурс «био/мол/текст»: Наивные Т-лимфоциты могут поведать о том, что вы хотели бы скрыть. Впервые было осуществлено секвенирование профиля Т-клеточных рецепторов периферической крови человека. Успехи в развитии технологий секвенирования нового поколения дают возможность проследить за динамикой колебаний численности и разнообразия наивных Т-клеток по мере старения организма. Вместе с этими знаниями появляется ответ на вопрос, почему женщины живут дольше мужчин, и приходит мысль о том, что увеличить продолжительность жизни можно, используя собственные Т-клетки. «Иммунологические часы» несложно обмануть, пойдя на хитрость.
Всегда ли можно дать сорокалетнему мужчине его сорок? А пятидесятилетнему? А скольким тридцатилетним женщинам вы бы не дали двадцати? Определять возраст человека по внешней составляющей не самая лёгкая задача. Однако, людям, перешагнувшим определённый порог, различный для мужчин и женщин, когда репродуктивная функция начинает стремительно угасать, становится сложнее скрывать свой возраст.
Для внутренних процессов человеческого организма характерны совершенно иные темпы изменений. «Возрастной порог» нашей иммунной системы расположен гораздо ближе к детству, чем к старости. Уже с первого года жизни в тимусе ребёнка начинают происходить драматические изменения: функциональная ткань органа заменяется на соединительную, уменьшаясь каждый год на 3% до 35–45 лет, а после 45 — на 1% (рис. 1). В 70 лет соединительная ткань занимает 90% тимуса . Наиболее активно тимус функционирует в пренатальный период и до наступления половой зрелости. За это время происходит наработка максимальных возможностей Т-клеточного иммунитета, что будет во многом определять эффективность иммунного ответа человека на протяжении всей его жизни.
Рисунок 1. Сравнение размеров тимуса у новорождённого (а) и взрослого (б). К 50 годам тимус уменьшается в 5-7 раз по сравнению с первоначальным размером. Рисунок с сайта my.bpcc.edu.
Тимус — военная база иммунной системы
В тимусе иммунная система обучает своих «солдат». Предшественники Т-лимфоцитов размножаются в костном мозге и с кровью попадают в тимус. В нём происходит ключевое событие в жизни Т-клеток, определяющее их специфичность к антигену, с которым они никогда ещё не встречались — соматическая рекомбинация (также V(D)J-рекомбинация, рис. 2). Она заключается в перетасовке участков генов, кодирующих гипервариабельные участки α и β цепей Т-клеточного рецептора (TCR). С помощью TCR Т-клетки распознают «свой» антиген, к которому они специфичны, в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) антиген-презентирующих клеток (рис. 3). Благодаря этому процессу создаётся гигантское разнообразие TCR — около 6 × 10 возможных вариантов на каждые 10 Т-клеток . В силу такой огромной вариабельности Т-клеточных рецепторов существует высокая вероятность того, что при проникновении в организм какого-либо чужеродного агента найдётся Т-клетка, TCR которой окажется специфичным именно ему. Соматическая рекомбинация происходит в кортикальной части тимуса, из неё клетки мигрируют в медуллярную часть и претерпевают негативный отбор: в экземплярах, реагирующих на собственные антигены, экспрессируемые организмом, запускается апоптоз.
Рисунок 2. Соматическая рекомбинация на примере β цепи TCR.
Рисунок 3. Взаимодействие TCR и антиген-презентирующей клетки. а — Т-клетка (фиолетовая) взаимодействует с антиген-презентирующей клеткой (APC, синяя). б — APC презентирует антиген в составе MHC. Гетеродимер TCR состоит из α и β цепей, охватывающих MHC с антигеном. С антигеном главным образом взаимодействуют области CDR3 — это домены, отвечающие за специфичность TCR к данному антигену. Рисунок с сайта Genomemedicine.
После наступления пубертатного периода производство тимусом наивных Т-клеток резко снижается и на протяжении всей взрослой жизни человека активность этого органа остаётся на самом базальном уровне. Чем это грозит? Созданное за такой короткий период огромное разнообразие TCR действительно обеспечивает эффективный иммунный ответ на большинство потенциальных угроз. Но это разнообразие остаётся константным только некоторое время.
Мы теряем наших бойцов!
Многие современные исследования в области иммунологии посвящены усовершенствованию подходов к вакцинации пожилых людей. Почему для людей преклонного возраста вакцинация практически неэффективна? Наивные Т-клетки стареют вместе с человеком, за всю жизнь они проходят множество делений, в результате которых неизбежно «портится» ДНК, клетки начинают хуже выполнять свои функции. Клетки памяти, произошедшие от стареющих наивных Т-клеток, при повторной встрече с антигеном секретируют скудный спектр цитокинов, их способность к пролиферации снижена . Появление функциональных дефектов в пуле наивных Т-клеток с возрастом не вызывает удивления, но какой несправедливостью было бы уменьшение по мере старения человека разнообразия ТCR, созданного в результате блестящего тактического хода нашего организма ещё в детстве, мощнейшего оружия иммунной системы. Так и есть, жизнь несправедлива!
* — Но не стоит забывать, что кроме популяций в периферической крови, у человека есть гораздо более мощная локальная армия Т-лимфоцитов «на местах»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы» . — Ред.
Общее разнообразие TCR определяется количеством редких клонов в пуле Т-клеток, поэтому отсутствие возрастных изменений в разнообразии наиболее многочисленных Т-клеточных клонов указывает на то, что клоны наивных Т-клеток теряются с возрастом. Это связано с тем, что клоны наивных Т-клеток обычно малочисленны, поэтому вероятность того, что ни одна клетка данного клона не сможет поделиться или погибнет в результате каких-то случайных событий гораздо выше, чем для клонов с большим числом клеток.
Долгая, но бездетная жизнь
Исследование о придворных евнухах династии Чозунь в Корее 2012 года показало, что продолжительность жизни евнухов составляла на 15–20 лет больше, чем продолжительность жизни мужчин с нормальной репродуктивной функцией, живущих в тех же условиях (рис. 4). Возможно, их продолжительность жизни увеличивалась именно благодаря отсутствию инволюции тимуса под влиянием половых гомонов, а следовательно благодаря большему разнообразию TCR наивных Т-клеток. В пользу этой гипотезы можно привести данные о том, что у женщин производство тимусом наивных Т-клеток происходит более эффективно, чем у мужчин, и уменьшение их содержания в периферической крови у женщин выражено в меньшей степени, чем у мужской части населения . Возможно, лучшая работа иммунной системы у женщин связана с тем, что во время беременности иммунитет женщины необходимо «обуздать», сделав его толерантным к фактически чужеродному телу — плоду, что требует участия сложных регуляторных путей. Высокая точность регуляции иммунного ответа очень важна, так как ошибка приведёт к потере потомства. К этим рассуждениям можно прибавить и тот факт, что у женщин с наступлением менопаузы яичники перестают вырабатывать эстрогены, а у мужчин выработка половых гормонов не прекращается. Это объясняет большую продолжительность жизни у женщин, чем у мужчин, характерную для любых национальностей. В Европе и США женщины живут дольше мужчин на 4,5–5 лет, в России — на 13 .
Мальчик, которому сделают орхеэктомию (удаление яичек), может быть, и получит дополнительные 10–15 лет жизни, вместе с тем лишившись возможности иметь детей и получив набор других не совсем приятных последствий. Существуют менее радикальные решения, основанные на приёме определённых препаратов, способствующих восстановлению функции тимуса. Одно из таких веществ — грелин, этот гормон вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя на центры гипоталамуса. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналлинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций. Ряд цитокинов и факторов роста (интерлейкины 7 и 22, фактор роста кератиноцитов) являются потенциальными кандидатами для решения проблемы восстановления функции тимуса у взрослых людей. Интерлейкины обеспечивают дифференцировку и выживание тимоцитов. Фактор роста кератиноцитов необходим для пролиферации и дифференцировки функциональных тканей тимуса, его использование вызывает пролиферацию тимоцитов и увеличивает размеры органа. Возможно также использование веществ, блокирующих выработку стероидных гормонов, таких как аналоги гонадотропин-релизинг гормона, например, люпрона. Люпрон действует на гипофиз, блокируя рецепторы к гонадотропин-релизинг гормону, из-за чего уменьшается выработка лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, что ведёт к снижению продукции эстрогена и тестостерона. И всё же, все вышеперечисленные вещества имеют неоднозначное воздействие на организм, и пока ещё нет данных о долгосрочных последствиях их приёма, поэтому их назначают только в случае восстановления после химиотерапии или при ВИЧ-инфекции, когда стимуляция работы тимуса необходима для реконституции иммунной системы .
Итоги
Как бы молодо не выглядел человек, параметры его иммунной системы будут объективно отражать возраст. Такие параметры как количество наивных Т-клеток и разнообразие TCR практически линейно снижаются по мере старения. Если вы являетесь счастливым обладателем повышенного разнообразия TCR, можете надеяться на несколько бонусных лет жизни. В будущем человечество ожидают новые дерзкие подходы к увеличению продолжительности жизни с использованием собственных наивных Т-лимфоцитов, собранных и замороженных много лет назад.
Литература
• Britanova O.V., Putintseva E.V., Shugay M., Merzlyak E.M., Turchaninova M.A., Staroverov D.B. et al. . Age related decrease in TCR repertoire diversity measured with deep and normalized sequence profiling. J. Immunol. , 2689–2698;
RSS лента
Войти через соцсети
Войти через соцсети
Зарегистрируйтесь через один клик
Что-то пошло не так. Проверьте ваше интернет-соединение
Решение проблемы активного долголетия крайне актуально как для человечества в целом, так и для каждого человека в отдельности.
Иммунная теория старения
В настоящее время активно развивается иммунная теория старения, которая основана на самых современных научных данных о том, что иммунитет является не только «борцом с инфекциями», но и важнейшей регуляторной системой организма [1–5].
Показана несомненная связь процессов старения с состоянием иммунной системы:
• Обнаружена прогрессирующая атрофия тимуса, значительное снижение продукции тимических гормонов (полипептидов), всей лимфоидной системы (селезенки, лимфатических узлов) с увеличением возраста человека.
• С увеличением возраста отмечается снижение количества «зрелых» Т-лимфоцитов в тимусе и периферической крови, увеличение числа незрелых и активированных лимфоцитов (признак активации воспалительного процесса); снижение разнообразия антигенного репертуара лимфоцитов; снижение противоопухолевой устойчивости организма.
• Выявлено сходство «старческих изменений» и процессов, наблюдаемых при ранней тимэктомии и иммунодефицитных состояниях.
Аутоиммунитет — пересмотр парадигмы
В середине XX века была пересмотрена роль аутоиммунитета [6–11] в жизнедеятельности организма. Показано, что аутоантитела (ААТ) и аутолимфоциты существуют в норме (30% всех иммуноглобулинов — это ААТ). Они выполняют важнейшие регуляторные функции: являются «мусорщиками», — удаляют продукты апоптоза (физиологической гибели клеток, которая постоянно происходит в организме при их старении), участвуют в контроле за пролиферацией, дифференцировкой, удалением трансформированных клеток, постоянно образующихся в организме; работой нервной и эндокринной систем.
Общие механизмы патогенеза при хронических воспалительных процессах
В настоящее время сформулировано положение о том, что хронические воспалительные процессы, которые протекают более активно у лиц пожилого возраста, имеют ряд общих патогенетических механизмов [12–16], основой которых являются:
• прогрессивное увеличение «бактериально-вирусной нагрузки» на организм, проявляющееся наличием «латентных инфекций» (бактериально-вирусного носительства);
Инновационная диагностика лиц пожилого возраста
Этот подход позволяет диагностировать:
• наличие воспалительных (или аутоиммунных) системных или органных процессов, степень их активности;
• новые звенья патогенеза;
• «органы-мишени» для патогенов.
Дополнительно (по показаниям) рекомендуется проводить диагностику инфекционных процессов и степень их активности, оценить состояние органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), активно влияющих на течение основных хронических заболеваний (сделать посевы биологических сред или методом полимеразной цепной реакци (ПЦР) определить наличие вирусов, бактерий в биологических средах, определить титры антител к патогенам, использовать для диагностики инструментальные методы и др.).
Комплексная оценка аутоиммунитета «Иммунная карта»
• наличие и активность воспалительного (аутоиммунного) процесса в основных органах и системах по уровню ААТ к антигенам мышцы сердца, проводящей системы сердца, к эндотелию сосудов (ANCA), к антигенам легких, к антигенам органов ЖКТ — желудка, печени, кишечника, поджелудочной железы, к антигенам эндокринных органов (надпочечников, щитовидной железы, инсулину, рецепторам инсулина), к антигенам различных отделов нервной системы (антигенам нейронов, глии, периферических нервов — к основному белку миелина), к антигенам мочеполовой системы.
С учетом клинико-иммунологических исследований делаются клинико-иммунологические заключения для каждого пациента — индивидуально, даются рекомендации по коррекции лечения и реабилитации.
Проведение комплексной оценки аутоиммунитета у пожилых лиц позволило выявить общие закономерности изменений в аутоиммунном звене иммунитета, разработать индивидуальные клинические рекомендации для лечащих врачей по коррекции лечения и реабилитации.
Общие закономерности изменения аутоиммунитета у пожилых лиц
Диагностика распространенного активного воспалительного процесса
Комплексная оценка аутоиммунитета «Иммунная карта» позволяет выявлять лабораторно-иммунологические признаки наличия активного, распространенного воспалительного (реже — аутоиммунного) процесса, при котором отмечается повышение содержания ААТ к двуспиральной ДНК и ААТ к бета-2-гликопротеину 1 (ГП1).
Клинически в данной группе пациентов имеются воспалительные заболевания с аутоиммунным компонентом (ревматоидный артрит), болезни суставов и позвоночника (артрозоартриты, распространенный остеохондроз).
Этим пациентам рекомендуется коррекция лечения: замена препаратов или проведение более интенсивной противовоспалительной терапии с последующей реабилитацией с включением фитотерапии — фитопрепаратов с противовоспалительным действием.
Через 2 месяца показано повторное обследование для определения уровня соответствующих ААТ.
У другой части лиц отмечается изменение уровня ААТ к бета-2-гликопротеину 1, что характерно для антифосфолипидного синдрома.
В период реабилитации таким пациентам рекомендуется проведение фитотерапии, включающей фитосборы с противоатеросклеротическим, сосудорасширяющим, разжижающим кровь действием.
Через 2 месяца показано проведение повторного определения уровня соответствующих ААТ.
Лабораторно-иммунологические признаки эндокринных изменений
При впервые обнаруженном повышенном уровне ААТ к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе, рецепторам тиреотропного гормона проводится дополнительное обследование — УЗИ щитовидной железы, определение уровня гормонов. В зависимости от результатов назначается лечение или осуществляется наблюдение.
Нами обнаружено, что повышенный уровень ААТ к гормонам щитовидной железы в ряде случаев связан с наличием хронической бактериально-вирусной инфекции (часто — в носоглотке). При этом проводится соответствующее лечение, что благоприятно отражается на исходно повышенном уровне ААТ. В последующем рекомендуется реабилитация фитопрепаратами, оказывающими антимикробное и противовирусное действие (например, Cуперантитокс: по 1 капсуле (50 мг) 1 раз в день в течение 2 месяцев, Глицирам — глициризиновая кислота, оказывающая также противовоспалительный и противо-аллергический эффекты: по 1 таблетке 3 раза в день 2 месяца, эффективны растительные антимикробные средства: цетрария, Гипорамин и др.).
Лабораторно-иммунологические признаки наличия изменений в органах желудочно-кишечного тракта
У пациентов могут изменяться уровни ААТ к антигенам желудка, тонкого, толстого кишечника, печени, к инсулину, рецепторам инсулина.
Лабораторно-иммунологические признаки наличия изменений в нервной системе
При этом может меняться уровень ААТ к основному белку миелина, к GFAP (белку глии: глиальные клетки «питают» и защищают клетки головного мозга), к S100 (белок нейронов).
Данным пациентам показан курс лечения с применением ноотропных препаратов. Нами отмечено, что использование фитопрепаратов с противовирусным действием также способствует нормализации уровня соответствующих ААТ (Глицирам, Суперантитокс, Гипорамин, Сангвиритрин и др.).
Лечение и реабилитация лиц пожилого возраста: общая концепция
Лечение лиц пожилого возраста должно быть основано на применении базисной терапии с учетом наличия хронических заболеваний и персонифицированного подхода.
Методы реабилитации необходимо разрабатывать персонифицированно с учетом следующих общих положений:
• Правильное питание является основой реабилитации, это один из доказанных способов увеличить на 15–25% продолжительность жизни (в 70% случаев причина смерти и в 40% — ведущая причина возникновения заболеваний связаны с неправильным питанием), основой функционального питания служит сбалансированный микро- и макроэлементный (цинк, селен, кальций, магний и др.) состав пищи, витаминный (витамины А, С, Е, D, группы В) и белковый состав потребляемых продуктов (например, водный экстракт бобовых оказывает комплексный лечебно-реабилитационный эффект, положительно воздействуя на гормональный фон и иммунитет, обладает антидепрессивным действием), уровень содержания антиоксидантов. Эти компоненты и определяют качество пищевых продуктов.
• Нормальное функционирование иммунной системы — важнейшая составляющая увеличения продолжительности жизни.
Состояние микробиоты, органов ЖКТ — один из главных факторов активного долголетия.
Заключение
Комплексное исследование аутоиммунитета «Иммунная карта» по технологии Иммункулус у лиц пожилого возраста, проведенное на базе ФГБУ «ВНМГЦ», выявило важное клинико-диагностическое значение данной методологии.
Разработанный подход позволяет:
• улучшить клиническое течение основного заболевания, снизить выраженность и длительность клинических симптомов, улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения, провести профилактику осложнений, снизить частоту рецидивирования хронических заболеваний;
• повысить эффективность других методов лечения;
• осуществлять профилактику побочных эффектов фармакотерапии;
• повысить качество жизни пациентов.
Выводы
• Комплексная оценка аутоиммунитета «Иммунная карта» по технологии Иммункулус, проводимая у пожилых лиц, — инновационный подход, имеющий важное клинико-диагностическое значение для врачей-геронтологов.
• Комплексное исследование аутоиммунитета позволило разработать для врачей-геронтологов общие рекомендации по оценке состояния здоровья лиц пожилого возраста.
• Данный подход дает возможность лечащим врачам составлять персонифицированные рекомендации по эффективному лечению и реабилитации, направленные на улучшение клинического течения хронических заболеваний, повышение эффективности исследуемых методов лечения, на осуществление профилактики побочных эффектов фармакотерапии.
• Данная методология может использоваться для повышения качества и увеличения продолжительности жизни пожилых лиц.
Литература
• Донцов В. И., Крутько В. Н., Труханов А. И. Медицина антистарения. Фундаментальные основы. URSS. М., 2009.
• Хавинсон В. Х. Пептидная регуляция старения. СПб: Наука, 2009.
• Киселева Н. М., Иноземцев А. Н. Роль тимуса в работе стресс-лимитирующей системы // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2010. 3, с. 13–20.
• Кузьменко Л. Г., Быстрова О. В., Зимина И. В. и др. Функциональное состояние тимуса у новорожденных и их матерей // Педиатрия. Журнал имени Сперанского. 2011. 90 , с. 8–13.
• Coen I. R. Autoimmunity, microbial immunity // Immun. Today. 1991. 12, p. 105–110.
• Shoenfeld Y. Natural autoantibodies. CRS Press. Boca Raton. 2000.
• Notkins A. L. New predictor of disease // Sci. Amer. 2007. 3, р. 72–79.
• Полетаев А. Б. Физиологическая иммунология. Миклош. М. 2011.
• Симонова А. В., Лебедева И. С. Инновационные методы диагностики и лечения иммунодефицитных состояний // Лечащий Врач. 2012. 4, c. 16–20.
• Симонова А. В., Лебедева И. С., Кузьменко Л. Г. Хронические инфекции: инновационные идеи в области патогенеза, лечения, вакцинации // Лечащий Врач. 2012. 10, с. 41–44.
• Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. Питание, микробиоциноз и интеллект человека. СПб: СпецЛит. 2006, с. 3–589.
• Дисбиоз кишечника (руководство по диагностике и лечению, под ред. Е. И. Ткаченко, А. Н. Суворова). СПб: Информ. Мед. 2009, с. 3–275.
• Дисбактериоз. Чернин В. В., Бондаренко В. М., Червинец В. М., Базлов С. Н. М.: МИА. 2011, с. 3–14.
• Шендеров Б. А. Роль питания и кишечной микрофлоры в программировании и реализации эпигенома здоровых и больных людей // Вестник восстановительной медицины. 2012. 3 , с. 102–107.
А. В. Афтеньев*
И. В. Архипов*, кандидат медицинских наук
И. Д. Баранова**, кандидат медицинских наук
И. С. Лебедева**
А. В. Симонова**, доктор медицинских наук, профессор
Л. Г. Кузьменко**,
* ФГБУ ВНМГЦ, ** ООО «СМ-Клиника»,
ФГБОУ ВПО РУДН, МоскваCпасибо, ваши данные приняты. Не забудьте подтвердить подписку, в письме, которое вы получите на почту.
Специализация Акушер-гинеколог Аллерголог Гастроэнтеролог Гематолог Гепатолог Дермато-венеролог Кардиолог Невролог Нейрохирург Инфекционист Онколог Отоларинголог Офтальмолог Педиатр Психиатр Пульмонолог Проктолог Ревматолог Рентгенолог и радиолог Терапевт и врач общей практики Уролог Фтизиатр Хирург Эндокринолог Другое