Лечение диабетической полиневропатии
РМЖ »» т.9, №7-8, 2001
К.м.н. И.A. Строков, кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО,
А.Н. Баринов, ММА имени И.М. Сеченова,
M.B. Новосадова, И.Н. Мамедова, О.А. Маркина
Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО
Одним из наиболее частых осложнений сахарного диабета (СД) является диабетическая полиневропатия (ДПН), приводящая к снижению качества жизни, инвалидизации и смерти больных [1,2]. При стаже СД более 25 лет ДПН развивается примерно у 50% пациентов .
Механизм развития полиневропатии при сахарном диабете
Несмотря на большие достижения в понимании патогенеза поражения периферических нервов при СД в последние годы, до настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы “золотым стандартом” эффективности терапии ДПН.
Лечение ДПН может быть направлено на ликвидацию ее проявлений и замедление прогрессирования поражения нервов (в том случае, если используется патогенетическая терапия) или только на борьбу с проявлениями ДПН, например, болевым синдромом, если применяется симптоматическая терапия.
Антиоксиданты
Первое применение ТК в клинике для лечения ДПН проведено в 1959 г. Результаты исследования ALADIN, опубликованные в 1995 г, показали, что при внутривенном введении ТК имеется дозозависимое уменьшение клинических проявлений ДПН (боль, онемение, жжение, парестезии), эффект плацебо и дозы 100 мг не отличаются друг от друга, а дозы 600 и 1200 мг достоверно уменьшают проявления ДПН. К настоящему времени выполнено еще несколько исследований с применением внутривенного (600 мг) или перорального введения (от 600 до 1800 мг) ТК. При лечении ТК отмечено уменьшение основных клинических проявлений ДПН, улучшение функционального состояния соматических и вегетативных нервов, а также уменьшение перекисного окисления липидов в крови и мембранах эритроцитов [13, 14]. Результаты исследования ORPIL позволили сделать вывод о том, что клиническая эффективность 1800 мг ТК при пероральном приеме аналогична эффекту внутривенного введения 600 мг, что совпадает с данными о том, что уровень содержания ТК в плазме при этих двух формах приема одинаков. Сейчас в США и России выполняются исследования NATAN и Sydney, результаты которых позволят дать окончательную оценку эффективности лечения ТК. Необходимо отметить, что современные исследования эффективности внутривенного введения ТК (рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования), результаты которых приведены выше, выполнены с применением препарата “Тиоктацид”.
Оптимальным считается назначение в начале лечения внутривенного капельного введения Тиоктацида (600 мг на 200 мл физиологического раствора) в течение 3 недель (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг препарата в виде таблеток (один раз в день за 30-40 минут до еды) в течение 1-2 месяцев.
Известно, что ТК имеет еще одно важное свойство – она улучшает утилизацию глюкозы, уменьшая инсулинорезистентность. В связи с этим представляет интерес сахароснижающий препарат, созданный на основе Тиоктацида, который проходит в настоящее время клинические испытания. Можно ожидать, что этот препарат, помимо сахароснижающего эффекта, будет обладать протекторным эффектом в отношении ДПН, что позволит использовать его как для профилактики, так и для лечения ДПН. Некоторые из современных сахароснижающих препаратов, например, троглитазон также обладают корригирующим действием на механизмы развития ДПН, однако их клиническая эффективность в этом отношении пока не доказана.
Из других антиоксидантов привлекает к себе внимание экстракт листьев гингко билоба. В нашем исследовании, проведенном в 2000 г, при лечении 58 больных СД в течение 3 месяцев суточной дозой 120 мг получено достоверное снижение выраженности ДПН и улучшение ЭМГ-показателей. Этот антиоксидант является препаратом выбора при лечении больных СД пожилого возраста (после 70 лет).
Витаминотерапия
При СД наблюдается уменьшение содержания в крови и тканях аскорбиновой кислоты и токоферола, входящих в систему антиоксидантной защиты организма. В эксперименте применение этих витаминов уменьшало проявления ДПН, но убедительных данных об их клинической эффективности на сегодняшний день не получено.
Клиническая эффективность водорастворимых форм витаминов группы В относительно невысока вследствие низкой биодоступности. Качественным прорывом в применении витаминотерапии для лечения ДПН стало создание жирорастворимых форм витамина В1 – аллитиаминов, из которых наиболее высокой биодоступностью обладает бенфотиамин. По сравнению с водорастворимыми формами витамина B1 бенфотиамин значительно быстрее абсорбируется и дольше сохраняет высокую концентрацию в крови и клетках. Проведено несколько рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности бенфотиамина или его комбинаций с витаминами В6 и B12, показавших достоверное уменьшение болей и парестезии, снижение порога вибрационной чувствительности и улучшение ЭМГ-показателей функционального состояния нерва . Важным достоинством бенфотиамина является возможность его применения у детей с СД, так как препарат принимается перорально и значительно менее токсичен по сравнению с водорастворимыми формами. Лечение бенфотиамином в дозе 100 мг или 150 мг проводится в течение 3-6 месяцев с суточной дозой 200-300 мг.
Лечение болевого синдрома
Лечение боли при ДПН часто представляет собой серьезную проблему. Главным условием успешной терапии таких больных является установление строгого контроля СД. Зачастую снижение уровня сахара в крови до показателей нормы приводит к регрессу болевого синдрома. Даже в тех случаях, когда появление болевого синдрома связано с резким снижением уровня гликемии на фоне установления или усиления контроля СД, уменьшать сахароснижающую терапию нет необходимости. В тех случаях, когда развитие болевой невропатии связано с острой потерей веса, установление контроля гликемии приводит не только к уменьшению болей, но и к восстановлению массы тела.
Частое наличие депрессии у пациентов, страдающих хронической болевой диабетической невропатией, дало повод использовать трициклические аитидепрессанты (ТЦА) в качестве монотерапии или в комбинации с транквилизаторами. Клинические исследования доказали эффективность лечения ТЦА болевых форм ДПН. Показано дозозависимое действие ТЦА в отношении жгучих и стреляющих болей как у пациентов с депрессией, так и без нее, хотя эффективность лечения у больных с ассоциированной депрессией оказалась выше . Наибольший обезболивающий эффект наблюдался при применении амитриптилина в дозе 150 мг на ночь. Возможный механизм действия ТЦА заключается в угнетении обратного захвата норадреналина в синапсах центральной антиноцицептивной системы.
Успешное применение антиконвульсантов (карбамазепина) в лечении тригеминальной невралгии послужило основанием для их использования при болевых формах ДПН. Механизм действия этой группы препаратов, а также антиаритмических средств (лидокаина и мексилетина) заключается в стабилизации мембран нейронов за счет блокады натриевых каналов. При лечении антиаритмическими средствами побочные эффекты были выражены значительно меньше, чем у антиконвульсантов. Лидокаин в виде медленных внутривенных инфузий (30 минут) в дозе 5 мг/кг эффективно уменьшает боль при ДПН . Антиноцицептивный эффект пероральной формы мексилетина в дозе 450-600 мг/сут. был доказан в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований . По шкале общей оценки боли улучшение оказалось незначительным, но межгрупповой анализ показал достоверное снижение стреляющих, жгучих болей, покалывания и чувства жара.
Местное применение капсаицина (алкалоида жгучего перца) в виде кожных мазей и кремов оказалось эффективным в лечении жгучих поверхностных и колющих болей, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов . Однако некоторые пациенты были вынуждены прервать терапию в самом начале из-за того, что не могли переносить усиление жжения, которое обычно возникает в первую неделю лечения, а затем регрессирует.
Антагонисты возбуждающих Н-метил-Д-аспартатных (НМДА) рецепторов эффективно устраняют проявления невропатической боли в экспериментальных моделях, но серьезные нейропсихотропные эффекты такого препарата, как кетамин, ограничивают его применение в клинической практике. Декстрометорфан, также блокатор НМДА рецепторов, имеет более широкий диапазон терапевтических возможностей и меньше побочных эффектов, что делает возможным его клиническое использование. Эффективность таблетированной формы декстрометорфана в средней дозе 380 мг/сут. при болевой форме ДПН доказана в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования .
Все вышеперечисленные группы препаратов с различной эффективностью уменьшают болевой синдром, не устраняя при этом первопричину – вызванное гипергликемией поражение нервов. Общим принципом лечения болей при ДПН должно быть назначение базовой патогенетической терапии с подключением дополнительного симптоматического лечения.
Гастропарез. В первую очередь необходимы диетические рекомендации, тщательное пережевывание, употребление жидкой или гомогенизированной пищи. Могут оказать эффект препараты, повышающие моторику кишечника: цизаприд – агонист серотониновых рецепторов; эритромицин – антибиотик группы макролидов, являющийся одновременно холиномиметиком и агонистом рецепторов к мотилину; метоклопрамид – антагонист дофамина, обладающий холинергическим действием за счет активации 5НТ3- и 5НТ4-серотониновых рецепторов; домперидон – периферический антагонист дофаминовых рецепторов, подобный метоклопрамиду по структуре и механизму действия, но с меньшим числом побочных эффектов. Для уменьшения таких симптомов, как тошнота и рвота, сопровождающих гастропарез, используются ТЦА (амитриптилин 10-25 мг дважды в сутки), агонисты опиоидных рецепторов – федотозин, антагонисты серотонина – ондасетрон и гранисетрон. Хирургическое лечение (антрэктомия, ваготомия, гастрэктомия, создание анастомозов и пилоропластика) обычно малоэффективно, за исключением трансплантации поджелудочной железы.
Диабетическая диарея. Медикаментозная терапия включает в себя прежде всего препараты, угнетающие перистальтику кишечника: лоперамид, верапамил, октреотид. К развитию диареи может привести уменьшение абсорбции жидкости слизистой кишечника под влиянием снижения a2-адренергических влияний. Именно на наличии a2-адреномиметических свойств и основывается терапевтический эффект клонидина при диарее у больных СД. Клонидин восстанавливает нормальную реабсорбцию жидкости слизистой кишечника и снижает избыточные парасимпатические влияния на его перистальтику. С этой же целью применяются кодеин и дифеноксилат – опиаты, повышающие реабсорбцию жидкости в кишечнике. Гипокалиемия, часто возникающая при диабетической нефропатии, может приводить к снижению перистальтики кишечника. Заместительная терапия препаратами калия у таких больных позволяет эффективно снизить выраженность желудочно-кишечных расстройств.
Литература:
1. Forsblom С М , Sane Т, Groop P-H et al Risk factors for mortality in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4 Diabetologia, 1998, v 41, 1253-1262
2. Benbow S J , Wallymahmed M E , MacFarime I A Diabetic peripheral neuropathy and quality of life QJMed, 1998, v 91, 733-737
3. Dyck P J , Kratz К М , Kames J L et al The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort The Rochester Diabetic Neuropathy Study Neurology, 1993, v 43,817-830
4. DCCT Research Group The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy Ann Intern Med , 1995, v 122, N 8, 561-568
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet 352 837-853, 1998
6. Low P A , Nickander К К , Tntschler H J The roles ofoxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy Diabetes, 1997,v 46, suppi 2,38-42
7. Аметов А С , Строков И А Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее Российские медицинские вести, 2001, т4 № 1, стр 35-40
8. Sies H Ed Oxidative stress Oxidants and antioxidants L Academic Press, 1991
9. Kihara M , Low P A Impaired vasoreactivity to nitric oxide in experimental diabetic neuropathy Experimental Neurology, 1995, v 132, 180-185
10. Bierhaus A , Chevion S , Chevion M et al Advanced glycation end product-induced activation of NF-kB is suppressed by a-lipoic acid in cultured endothelial cells Diabetes. 1997, v 46, 1481-1490
11. Nagamatsu M, Nickander К К , Schmelzer J D et al Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy Diabetes Care, 1995, v 18,1160-1167
12. Строков И А , Манухина Е Б , Бахтина Л Ю с соавт Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полиневропатией эффект антиоксидантной терапии Бюлл экспер биол и мед , 2000, №10, стр 437-442
13. Ziegler D .Reljianovic M , Mehnert H , Gnes F A a-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany current evidence from clinical trials Exp Clin Endocnnol Diabetes, 1999,v 107,421-430
14. Строков И А, Козлова НА, Мозолевский ЮВ с соавт Эффективность внутривенного введения трометаловой соли тиоктовой (a-липоевой) кислоты при диабетической невропатии Журн Неврол и психиат им С С Корсакова, 1999, №6, т 99,стр 18-22
15. Stracke H , Lmdermann A , Federlin К A benfotiamine-vitamin В combination in treatment of diabetic polyneuropathy Exp Clin Endocnnol Diabetes, 1996, v 104, 311-316
16. Мах M В .Culnane M, Schafer SC et al Amitnptyime relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood Neurology, 1987, v 37, 589-596
17. Kastmp J .Peterson P , Dejgard A et al Intravenous lidocain infusion - a new treatment of chronic painful diabetic neuropathy рain, 1987, v 28, 69-75
18. Jarvis В, Coukell AJ Mexiletine A review of its therapeutic use in paunrul diabetic neuropathy Drugs, 1998, v 56,691-707
19. Capsaicin Study Group Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin A multicentre, double-blind, vehicle-controlled study Arch Intern Med,1991,v 151,2225-2233
20. Nelson К А , Park К М , Robinovitz E et al High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia Neurology, 1997,v 48, 1212-1218
21. Tesfaye S , Watt J , Benbow S et al Electrical spinal cord stimulation for painful diabetic peripheral neuropathy Lancet, 1996, v 348, 1669-1704
22. Show J E , Abbott С A , Tindle К et al A randomised controlled trial of topical glycopyrrolate, the first specific treatment for diabetic gustatory sweating Diabetologia, 1997, v 40,299-301
23. Santiago J V , Sonksen P H , Boulton A J M et al Withdrawal of the aldose reductase inhibitor tolrestat in patients with diabetic neuropathy effect on nerve function J Diab Comp , 1993, № 7, 170-178
24. Greene D A , Arezzo J С . Brown M В Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction and morfometry in diabetic neuropathy Zanarestat Study Group Neurology, 1999, v 53, 580-591
25. Vimk A I Treatment of diabetic polyneuropathy (DPN) with recombinant human growth factor (rhNGF) Diabetes, 1999, v 48, suppi 1, A54-A-55
26. Keen H, Payan J , Allawi J et al Treatment of dyabetic neuropathy with y-linolenic acid Diabetes Care, 1993, v 16, 8-15
27. Vimk A 1, Park T S Stansberry К В et al Diabetic neuropathies Diabetologia, 2000, v 43, 957-973
28. Hounsom L, Tomlinson D A thioctic acid-gamma-lmolenic acid conjugate protects neurotrophic support in experimental diabetic neuropathy Aiitioxidants in diabetes management N Y Marcel Dekker, Inc , 2000, 155-167
29. Cameron N E , Cotter M A, Horrobm D H et al Effects of a-lipoic acid on neurovascular function in diabetic rats interaction with essential fatty acids Diabetologia, 1998, v 41, 390-399.
1 июля 2005 г.
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)