Фиброз легких – что это, причины
Фиброз легких или пневмофиброз после ковида — это замена ткани легких соединительным рубцом, происходящая под влиянием воспалительного процесса. При выраженном воспалении в легком образуются области по типу "матового стекла". Под воздействием терапии области сжимаются, уплотняются, на их месте остается шрам или фиброзное изменение.
В отличие от альвеол, соединительная ткань не обладает эластичностью и воздухопроницаемостью, снижается объем легких и потребляемого кислорода. Ковидная пневмония отличается от внебольничной, риск необратимого поражения легочной ткани минимален при своевременной терапии в начале заболевания и дальнейшей реабилитации пациента в постковидном периоде.
На формирование пневмофиброза или пневмосклероза легких после коронавируса уходит не меньше трех месяцев. Сформировавшийся фиброз необратим, но на стадии развития процесса фиброзные изменения благоприятно минимизируются медикаментозным и физиотерапевтическим лечением.
Симптомы
Фиброз легких после коронавируса — симптомы выражены следующими признаками:
• развитие одышки в состоянии покоя
• снижение переносимости физических нагрузок
• увеличение частоты вдохов
• быстрая утомляемость
• цвет кожи пальцев и ногтевых пластин приобретает бледный с синевой оттенок
• сухой кашель
• головокружение
• снижение сатурации — содержания кислорода в крови
Для подтверждения диагноза назначают КТ легких, на котором рентгенолог увидит все произошедшие изменения. Фиброз легких, симптомы после ковида на снимках компьютерной томографии выражены:
• участками снижения прозрачности, степень матовости которых говорит о тяжести поражения
• белые участки указывают на жидкость в легких после коронавируса
По совокупности признаков врачи определяют объем медикаментозного лечения и дальнейшей реабилитации.
Вероятность развития фиброза после коронавируса
На склонность к фиброобразованию влияет
Также в группе риска пациенты с тяжелым течением SARS-CoV-2, находившиеся на искусственной вентиляции легких.
Как долго сохраняются аномальные изменения в органах дыхательной системы
Постковидные патологические изменения сохраняются в легких сроком от трех до шести-восьми месяцев. Продолжительность индивидуальна в каждом клиническом случае и зависит от состояния иммунной системы, наличия сопутствующих заболеваний, раннего или поздно начатого лечения.
Лечение фиброза легких после пневмонии
Ведение пациентов с перенесенной ковидной пневмонией предусматривает комплексную диагностику и лечение. Перед назначением врач учитывает результаты обследования, подбирает тактику индивидуального курса терапии.
Наряду с медикаментозным лечением используют физиотерапевтические процедуры, специальные комплексы дыхательной гимнастики, лечебной физкультуры.
Как избежать осложнений
Чем опасен фиброз легких после коронавируса — при большой площади фиброзных разрастаний страдают не только легкие. Появление очагов кальцинатов в легких после коронавируса снижает объем вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. Возникают осложнения в работе сердечно-сосудистой системы — сердце, чтобы насытить органы кислородом, начинает быстрее перекачивать кровь. Появляется деформация сосудов, наблюдается повышение давления, образуются тромбы.
Последствия со стороны нервной системы выражены проявлениями кислородного голодания мозга: снижением когнитивных функций, работоспособности, проблемами с памятью, быстрой утомляемостью, развитием стойкого депрессивного состояния.
Своевременное лечение фиброза легких после коронавируса дают благоприятный прогноз. Дальнейшая реабилитация направлена на устранение патологического состояния и минимизации риска осложнений.
Реабилитация после ковида в центре «Лаборатория движения»
Реабилитационный центр "Лаборатория движения" предлагает пациентам, перенесшим ковид, комплексное лечение, уменьшающее риск фиброзообразования.
Пульмонологическая реабилитация совмещает медикаментозное лечение — прием лекарственных средств, и физиотерапевтическое лечение — электротерапию, дыхательную гимнастику, массаж, окситерапию.
Программа восстановления индивидуальна для каждого пациента, составлена исходя из тяжести течения заболевания коронавирусной инфекцией, результатов обследования и общего состояния здоровья.
При своевременном обращении к реабилитологу, риск возникновения необратимых последствий и инвалидизации сведен к минимуму. Необходима предварительная запись на консультацию к специалисту.
А также у кого повышенный риск развития фиброза, пояснил один из ведущих экспертов по COVID-19, доктор медицинских наук Кирилл Зыков.
ЧТО ЗНАЧАТ ДИАГНОЗЫ «ПНЕВМОСКЛЕРОЗ» И «ПНЕВМОФИБРОЗ»
- Больше всего пациенты, переболевшие коронавирусной инфекцией, боятся фиброза легких, именно о нем нас спрашивают чаще всего, - рассказывает врач-пульмонолог, доктор медицинских наук, профессор РАН, заведующий кафедрой факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Кирилл Зыков.
При этом нужно помнить, что возможности наших легких очень значительны. И если после перенесенного заболевания, в том числе COVID-19, есть какой-то локальный пневмосклероз, относительно небольшие изменения, это не влияет на функциональные возможности легких. То есть человек попросту не почувствует каких-то неприятных последствий.
- Можно ли назвать процент или примерный масштаб повреждения легких, при которых такие последствия уже будут ощутимы?
- В ситуации с COVID-19 обнаружилась поразительная особенность: клиническое состояние, ощущения самого пациента могут не совпадать со степенью повреждения легких на КТ (компьютерной томографии) и по лабораторным данным. Этот одна из загадок новой инфекции. Порой возникает ощущение, что эти параметры живут своей жизнью, независимо друг от друга. Иногда мы видим, что у пациента на КТ поврежден достаточно большой объем легких, а человек уверяет, что чувствует себя нормально. И есть обратная ситуация, когда у больного выраженная одышка, высокая температура, а изменения на КТ довольно незначительны. Эту тайну коронавируса еще предстоит раскрыть.
ЧЕМ ДОЛЬШЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ, ТЕМ БОЛЬШЕ ФИБРОЗНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
- От врачей сейчас часто можно услышать: о коронавирусной инфекции мы пока знаем мало, и непонятно, что дальше будет с легкими у переболевших.
- На самом деле сейчас мы можем ориентироваться на опыт предыдущих вспышек коронавирусов — SARS, или атипичной пневмонии, в 2002 — 2003 гг. и MERS, или Ближневосточного респираторного синдрома, в 2012 — 2013 гг. Срок наблюдения за пациентами, перенесшими эти виды коронавирусной инфекции, уже достаточно большой. В то время как срок нашего знакомства с COVID-19 всего около полугода.
Поэтому мы можем экстраполировать, то есть переносить данные предыдущих наблюдений на нынешнюю ситуацию. Если говорить об оценках последствий и конкретных цифрах, то большую роль играет тяжесть состояния, в котором госпитализировались пациенты. От этого зачастую зависят и шансы выжить, и частота и масштаб фиброзных изменений в легких. По разным данным, у пациентов с SARS такие изменения в легких встречались в 10 — 20% случаев (как раз в зависимости от тяжести состояния).
- И как долго сохранялись фиброзные изменения в легких?
- Есть наблюдения, что у части пациентов неблагоприятные изменения сохранялись через 9 месяцев после выписки из госпиталя. При этом выраженность фиброза зависела от длительности заболевания и его лечения. Чем дольше течение болезни, тем выше вероятность того, что у человека будут фиброзные изменения.
В ТЕМУ
У кого чаще развивается фиброз легких:
- Люди старшего возраста (65+)
- Курильщики
- Люди с генетической предрасположенностью к развитию фиброза (если этим страдали родители или один из них, бабушки, дедушки)
- Пациенты с системными воспалительными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Шегрена и другие)
- Также уже появились данные, что при COVID-19 повышен риск фиброза у пациентов с высоким маркером воспаления, то есть с более выраженными лабораторными показателями воспаления, - рассказывает профессор Кирилл Зыков. - Речь идет, в частности, об уровне С-реактивного белка в крови, уровне Интерлейкина-6 и некоторых других воспалительных маркеров. И также важным фактором является картина изменений на компьютерной томографии, которая тоже показывает уровень воспаления.
Чем больше уровень повреждений на КТ, тем выше вероятность того, что разовьются фиброзные изменения. Для тех, кто интересуется, упрощенно можно представить себе это процесс так: при «Ковиде» повреждается альвеолярный эпителий (оболочка альвеол, пузырьков в легких), резко возрастает воспалительный ответ. Как защитная реакция организма, в том числе, активируются клетки-фибробласты, формируется коллаген, и это является основной фиброза в дальнейшем
РЕШАЮЩИЙ СРОК — ПЕРВЫЙ ГОД
- 19-летнее наблюдение за пациентами, которые перенесли SARS, показало, что в течение первого года после болезни может идти уменьшение уплотнений в легких, которые обычно считают фиброзными изменениями, - продолжает эксперт.
- После года подвижек в положительную сторону уже не было.
- Но ведь считается, что фиброз необратим? Переродившуюся ткань как легких, так и любого другого органа, в клинической практике еще вроде бы не научились превращать снова в полноценно работающие клетки?
- Да, это так. В том-то и дело, что нередко за фиброз сразу после болезни принимают и другие изменения, которые обратимы, могут пройти. По данным наблюдений именно фиброз начинает формироваться обычно не раньше 3-ей недели после начала выраженного воспалительного процесса. Специалисты-морфологи (исследователи строения живых тканей. - Ред.) могут определить фиброзные изменения, которые действительно уже никуда не исчезнут.
-Так что на практике переболевшим остается ждать в течение года, чтобы понять масштаб «настоящего» фиброза и надеяться, что часть изменений пройдет, так?
- Главное, в течение этого года не усугубить ситуацию, не ухудшить состояние легких, а также принимать меры для восстановления и реабилитации.
Шрамы на легких: пульмонолог о том, как предотвратить фиброз после ковидной пневмонии
Фото: Андрей Ильинский
Опасности вирусного воспаления <
— Юлия Олеговна, коронавирус часто поражает легкие. Чем все-таки эти пневмонии отличаются от бактериальных?
— От бактериальных пневмоний они отличаются прежде всего распространенностью и характером воспаления. Как правило, это двусторонние полисегментарные пневмонии. К термину «ковидная пневмония» даже больше подходит термин «вирусный ковидный пневмонит». Такое воспаление в легких протекает иначе — с развитием интерстициального воспаления (то есть затрагивающего стенки альвеол и соединительную ткань легкого. — Прим. ред.) и тромбозом мелких легочных сосудов, формированием такого осложнения, как пневмофиброз. И требует более длительного лечения, чем при бактериальной пневмонии, раннего начала реабилитационных мероприятий и продолжения их даже в период долечивания и выздоровления.
— Что происходит в легких при ковидной пневмонии?
— На фоне вирусной инфекции происходит повреждение стенки легочной альвеолы, легочного интерстиция (соединительной ткани. — Прим. ред.), участвующих в газообмене мелких сосудов (что вызывает васкулит, микротромбоз). Характер воспаления иной, нежели при бактериальных пневмониях — там альвеолы заполнены жидким или гнойным секретом, а здесь такого нет. Для утяжеления бактериальной пневмонии требуется определенное время, а при вирусных пневмониях поражение легких может носить молниеносный характер и приводить в дальнейшем к выраженному фиброзу. Риск развития фиброза в легких выше у пациентов с обширными поражениями легких, у тех, кто прошел ИВЛ, у больных, имеющих сопутствующую патологию (сахарный диабет, ожирение, гипертонию).
Фиброз в легких может сопровождаться постоянным кашлем, быстрой утомляемостью и плохой переносимостью обычных физических нагрузок.
Течение ковидных пневмоний непредсказуемо, нельзя заранее сказать, как будет протекать заболевание у того или иного человека. Иногда пневмония с изначально небольшим поражением легких носит тяжелое течение, со стремительно нарастающими симптоматикой и объемом повреждения легочной ткани, вплоть до угрожающих жизни осложнений и летального исхода.
Рубцы могут вызвать дыхательную недостаточность<
— Расскажите подробнее про фиброз. Какие еще бывают осложнения после ковида?
— Основная мишень коронавирусной инфекции — это легкие, следовательно, вирусная пневмония, особенно тяжелая, с большим объемом поражения, инвазивной вентиляцией легких в процессе лечения может закончиться фиброзом в легких. Фиброз — это последствия воспалительного процесса, когда легочная ткань замещается соединительнотканным рубцом. Если говорить обычным языком, это шрам на легком. Если он небольшого размера, то на легочную функцию и газообмен не повлияет. Если же фиброз обширный, двусторонний, с поражением нескольких сегментов или даже долей, то в дальнейшем это может привести к необратимым изменениям легочной функции, дыхательной недостаточности, вплоть до инвалидизации.
Юлия Семиреч объясняет: вирусная пневмония имеет определенные рентгенологические особенности, так называемый симптом «матового стекла». Даже если тест на COVID отрицательный, по КТ органов грудной клетки можно с высокой степенью уверенности определить ковидную пневмонию.
— Как проявляется фиброз?
— После перенесенного ковида пациенты жалуются на одышку при обычной физической нагрузке, она не проходит в течение нескольких недель и даже месяцев (еще одышка может быть проявлением постковидного астенического синдрома). Также фиброз в легких может сопровождаться постоянным непродуктивным кашлем, быстрой утомляемостью, плохой переносимостью обычных физических нагрузок. Наиболее информативным методом, позволяющим оценить распространенность фиброза, является компьютерная томография органов грудной клетки. Кроме того, врачи назначают бодиплетизмографию (исследование соотношения разных легочных объемов), спирометрию (метод, позволяющий оценить объем вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. — Прим. ред.), так как жизненная емкость легких при пневмофиброзе может быть снижена.
Займитесь лечебной гимнастикой <
— Если фиброз — воспалительная стадия в легких, значит, можно постараться ее избежать?
— Как я уже говорила, нельзя сказать, что у этого пациента стопроцентно сформируется фиброз, а у другого его не будет. Но чем больше степень поражения легких, тем выше риск развития фиброза. Поэтому во время лечения очень важно соблюдать все предписания врача, иметь позитивный настрой на выздоровление, еще на госпитальном этапе начать реабилитационные мероприятия и продолжать курс на амбулаторном этапе и этапе долечивания. Это может занять от нескольких недель до нескольких месяцев.
— Есть ли эффективные методы профилактики фиброза?
— Так как высокоэффективных, универсальных лекарственных препаратов для профилактики фиброза нет, необходимо как можно раньше начать немедикаментозные методы профилактики. Прежде всего — это лечебная дыхательная гимнастика. Дыхательных техник много: лечебная гимнастика по Стрельниковой, Бутейко, йоговское дыхание. Можно использовать дыхательные тренажеры, сделанные самостоятельно: выдувание воздуха через трубочку в стакан с водой. Делать это упражнение по 10 минут три раза в день.
Следует заметить, что любимое многими дыхательное упражнение — надувание воздушных шариков — в остром периоде болезни запрещено, так как существует риск повреждения воспаленной легочной ткани, вплоть до развития пневмоторакса. Зато очень полезен в период долечивания массаж грудной клетки, физиотерапевтические процедуры (но с учетом противопоказаний).
— Полезны ли физические нагрузки и что нельзя делать в период восстановления?
— Физические нагрузки должны быть дозированными. В период долечивания очень полезны пешие прогулки, скандинавская ходьба (где задействован верхний плечевой пояс, движения способствуют улучшению дренажной функции и кровотока в легких). А вот тяжелые физические нагрузки однозначно следует избегать, так как организму нужно дать время на восстановление после тяжелой инфекции. Запрещено также дышать эфирными маслами, которые могут оседать в легких, нарушая кровоснабжение и газообмен в них. Нельзя дышать агрессивными нелекарственными препаратами, спиртовыми растворами, содой. А люди у нас очень любят заниматься самолечением. Кстати, многие из тех, кто тяжело перенес ковид, впоследствии бросают курить — из-за выраженного дыхательного дискомфорта и одышки. Причем даже курильщики со стажем.
Треть тестов — ложноотрицательные <
— Почему у пациентов с большим поражением легких (60—70 процентов) тесты на ковид отрицательные?
— К сожалению, ложноотрицательные тесты не редкость. Примерно каждый третий пациент с пневмонией у нас с ложноотрицательным ПЦР-тестом на COVID-19, причем есть больные, которым это исследование проводилось неоднократно. Причин может быть несколько: нарушение сроков и техники взятия мазков, неподготовленность пациента (необходимо соблюсти определенные условия). При развитии ковидной пневмонии тесты вполне могут показывать отрицательный результат, потому что вирус уже проник далеко в нижние дыхательные пути и в верхних, откуда берется мазок, его может уже и не быть.
Примерно у каждого третьего пациента с пневмонией ПЦР-тест на COVID-19 показывает ложноотрицательный результат.
— На что врачи тогда ориентируются при назначении лечения?
— Дело в том, что рентгенологически вирусные пневмонии отличаются от бактериальных. И по снимку можно с высокой степенью уверенностью сказать, что это пневмония ковидная. Она имеет определенные рентгенологические особенности, так называемый симптом «матового стекла», изменения носят двусторонний характер, располагаются субплеврально и затрагивают несколько сегментов легких. Кроме того, пациенты описывают характерные для коронавирусной инфекции симптомы, которые невозможно перепутать с другими вирусными заболеваниями. Все пациенты говорят: «Так болели первый раз в жизни». Если пациент хочет убедиться, что перенес именно коронавирусную пневмонию, мы рекомендуем ему сдать анализ на антитела. И у 99 процентов больных эти антитела выявляются.
Есть ли риск повторно заразиться <
— Правда ли, что после перенесенной коронавирусной пневмонии человек может повторно заболеть ею?
— Есть данные о том, что первые 6—8 месяцев после перенесенной ковидной пневмонии люди защищены от повторного заражения, у них вырабатываются антитела и формируется иммунитет. К слову, у нас еще есть и другой вид иммунитета — клеточный, который тоже защищает от вирусных инфекций. В моей практике пока не встречались пациенты, которые бы заболели коронавирусом повторно. Хотя слышала, что такие случаи бывают. Нужно понимать, что на фоне ослабленного иммунитета после коронавируса можно заразиться любой другой вирусной инфекцией, которые никуда не исчезли из нашей жизни и сезонно распространяются.
— Сегодня идет вакцинация против ковида. Поставите ли вы прививку?
— Поставлю, но позже, потому что уже переболела коронавирусной инфекцией (в моей семье все переболели). Количество вирусных пневмоний сейчас идет на спад, я вижу, что пациентов стало меньше, чем было до Нового года, и думаю, что мы все-таки не выйдем на третью волну, а благополучно выберемся из этой сложной эпидситуации. Значимую роль в этом, конечно, сыграет и вакцинация.
По КТ органов грудной клетки врачи могут с высокой степенью уверенности сказать, что пневмония — коронавирусная, даже при отрицательном тесте на COVID-19.
Тем, кто не переболел коронавирусом, вакцинироваться нужно. Защититься от инфицирования крайне сложно, как и спрогнозировать течение коронавирусной инфекции. Я считаю, что риск развития осложнений от вакцинации ниже, чем риск тяжелого течения коронавирусной инфекции и ее осложнений. А с осложнениями в своей практике я встречаюсь каждый день, и это не только пневмонии, но еще и миокардиты, перикардиты, нарушения сердечного ритма, полинейропатии, невропатии лицевого нерва, венозные тромбозы и другое.
Реабилитация пациентов<
— Проводится ли реабилитация пациентов после ковида на базе Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания?
— Да, у нас разработан хороший реабилитационный комплекс. Мы используем лечебную гимнастику, массаж грудной клетки, физиотерапевтические процедуры, при необходимости лекарственную терапию. Это не только больные после перенесенной пневмонии, а пациенты с послековидным астеническим синдромом, нетяжелыми послековидными осложнениями со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы.
— Кому могут отказать в реабилитации?
— В случае, если пациент не подходит под программу реабилитации. Если имеются декомпенсированные хронические заболевания легких, сердца, нарушения ритма, любые острые заболевания до момента выздоровления. Уже около 100 человек прошли у нас реабилитационный курс. Спрос большой, в январе велась запись на февраль. Эффект от реабилитации хороший. Многие пациенты отмечают, что у них появились физические силы, уменьшилась одышка, улучшилось самочувствие, нормализовался сон.
Советы по профилактике<
Чтобы уберечься от ковидной пневмонии и других легочных инфекций, необходимо:
— ежегодно вакцинироваться от гриппа, привиться от коронавирусной инфекции, в дальнейшем поставить прививку от пневмококковой инфекции (пневмококк — самый частый возбудитель бактериальных пневмоний);
— отказаться от курения — чем меньше агрессивное воздействие на дыхательные пути, тем лучше;
— своевременно санировать хронические очаги других инфекций;
— заниматься спортом по возможности, вести активный образ жизни (спортсмены редко болеют тяжелой ковидной пневмонией, и у них обычно не остается фиброзных изменений в легких);
— правильно и полноценно питаться, принимать профилактические курсы витаминов и минеральных комплексов;
— увлажнять воздух в доме;
— продолжать носить маски, обрабатывать руки антисептиком, избегать массового скопления людей.
Введение
Гистопатология SARS-CoV-2-пневмонии
Патогенетические механизмы SARS-CoV-2-индуцированного легочного фиброза
Молекулярная основа прогрессирования легочного фиброза после заражения вирусом SARS-CoV-2 пока остается неясной, но считается многофакторной, включающей прямые вирусные эффекты, иммунную дисрегуляцию, цитокиновый шторм и усиленный окислительный стресс [8, 9]. С помощью методов биоинформационного анализа было установлено, что связывание вируса SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), которых особенно много в легочной ткани, приводит активации экспресии мРНК факторов роста, инициирующих процессы фиброзирования, таких как трансформирующий фактор роста b (Transforming growth factor β, TGF-β), фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF), фибронектин 1 . Предполагается, что развитию фиброза легких у пациентов с COVID-19 может способствовать дисбаланс в ренин-ангиотензиновой системе . В результате высокоаффинного связывания SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2 снижается экспрессия АПФ-2 и повышается уровень ангиотензина 2, который играет ключевую роль в процессах аберрантного заживления повреждений и формирования легочного фиброза. Эти процессы включают выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (interleukin, IL) 6 (IL-6) и IL-8, выработку активных форм кислорода инфицированными клетками альвеолярного эпителия и активацию TGF-β, которая, в свою очередь, приводит к пролиферации, миграции и дифференцировке фибробластов в миофибробласты с последующим отложением в интерстиции коллагена и фибронектина .
Высвобождение матриксных металлопротеиназ во время воспалительной фазы острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) вызывает повреждение легочного эпителия и сосудистого эндотелия и неконтролируемую фибропролиферацию. Важную роль в формировании легочного фиброза играют канонические профибротические пути, регулируемые TGF-β, а сосудистая дисфункция является ключевым компонентом перехода от ОРДС к фиброзу, в котором участвуют сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor) и цитокины, такие как IL-6 и фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) . На основании наблюдений, указывающих на то, что местом повреждения при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 являются клетки альвеолярного эпителия, а не эндотелиоциты, высказывается предположение, что механизм легочного фиброза при COVID-19 отличается от механизма идиопатического легочного фиброза и других фиброзных заболеваний легких .
У пациентов с COVID-19 значительно повышены сывороточные уровни хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), TGF-β, TNF-α, факторов роста фибробластов (fibroblast growth factors), тромбоцитарного фактора роста (Platelet-derived growth factor), IL-6 и IL-1β [12–14]. Везикулярные эндотелиальные клетки II типа являются одним из основных источников этих фиброгенных факторов, которые стимулируют гиперпролиферацию фолликулярных клеток типа II, рекрутируют фибробласты в фиброзные локусы, индуцируют активацию и дифференцировку фибробластов в миофибробласты. Миофибробласты ответственны за избыточное накопление экстрацеллюлярного матрикса в базальных мембранах и интерстициальной легочной ткани, что в итоге приводит к потере альвеолярной функции, особенно газообмена между альвеолами и капиллярами. В ремоделировании альвеолярной ткани, инфицированной SARS-CoV-2, важная роль может принадлежать фибробластам . Вирус SARS-CoV-2 способен инфицировать альвеолярные фибробласты, отличающиеся высокой экспрессией рецептора АПФ-2, что может вызвать чрезмерное разрастание фибробластов и внеклеточного матрикса, отложение патологического коллагена, которое будет облегчать проникновение вируса в глубокие слои легочной паренхимы . Фибробласты могут трансинфицировать иммунные клетки и способствовать возникновению у пациентов виремии.
Ятрогенными факторами развития легочного фиброза у пациентов, выживших после тяжелой пневмонии при COVID-19, являются токсичность кислорода и повреждение легких, вызванное ИВЛ . Постковидный фиброз чаще развивается у пациентов с изначально обширным двусторонним вовлечением легких, которые нуждаются в кислородной поддержке и ИВЛ, часто в течение продолжительного времени. Длительное воздействие высоких концентраций кислорода приводит к повышенной выработке свободных радикалов, которые могут повредить легочный эпителий. Механический стресс, сопутствующий ИВЛ, также может провоцировать повреждение легких и способствовать развитию легочного фиброза .
Возможности лечения SARS-CoV-2-ассоциированного легочного фиброза
Основной причиной легочного фиброза считается хроническое воспаление, сопряженное с повреждением альвеолярного эпителия и активацией фибробластов. Респираторные вирусные инфекции могут выступать в качестве триггеров инициации процесса фиброзирования легочной ткани или кофакторов, усугубляющих существующий фиброз легких. В настоящее время нет полностью документированного терапевтического подхода к лечению поствоспалительного легочного фиброза, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией.
Исследователи рассматривают использование не только хорошо известных лекарственных средств, таких как одобренные для терапии идиопатического легочного фиброза ингибитор тирозинкиназы нинтеданиб или пирфенидон с неопределенным механизмом действия , но и другие варианты. Антифиброзная терапия может иметь значение в предотвращении тяжелого течения COVID-19 у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких и в предотвращении формирования легочного фиброза после индуцированной вирусом SARS-CoV-2 пневмонии . Антифибротические препараты не устраняют иммунную дисрегуляцию, вызванную инфекцией SARS-CoV-2, и вряд ли предотвратят протромботические осложнения этого сложного патологического процесса . Скорее всего, антифибротическая терапия будет включена в комбинированные схемы, как только будут определены эффективные противовоспалительные методы лечения, что в итоге должно ослабить фиброзные последствия [3, 18].
Существует несколько сообщений о том, что применение спиронолактона, антагониста минералокортикоидного рецептора, позволяет предотвращать развитие фиброза [2, 19]. Гормон коры надпочечников альдостерон является физиологическим активатором минералокортикоидного рецептора и частично отвечает за увеличение оборота внеклеточного матрикса, что наблюдается при легочном фиброзе, и действует преимущественно на эпителий легких. Пока нет результатов исследований, в которых были бы представлены положительные эффекты антагониста минералокортикоидных рецепторов при поствирусном фиброзе легких, но его можно рассматривать как потенциальное средство предупреждения этого серьезного постковидного осложнения .
В таблице 1 представлены разрабатываемые в настоящее время новые подходы к предупреждению развития постковидного легочного фиброза . Определенные надежды возлагаются на препарат под кодовым названием OATD-01, который ингибирует хитотриозидазу 1, проявляет противовоспалительную активность и тормозит развитие легочного фиброза. В настоящее время проводятся исследования с целью определить, имели ли пациенты, умершие от COVID-19, повышенную экспрессию хитотриозидазы 1 в легочной ткани. Другое изучаемое вещество, тетрандрин, является алкалоидом с разнонаправленным механизмом действия, влияющим на активные формы кислорода, кальциевые каналы и каспазные пути, который показал свою эффективность при лечении воспаления и рака легких. Антифибротические свойства формулы Фучжэнхуаю (Fuzheng Huayu), содержащей 6 китайских трав, и Анлуохуаксана (Anluohuaxian) были установлены при лечении фиброза печени, и в настоящее время проходят испытания их эффективности у пациентов с COVID-19. Другие предлагаемые варианты лечения предполагают введение мезенхимальных стволовых клеток или очищенной амниотической жидкости человека, которые известны своими противовоспалительными, антифибротическими и регенеративными свойствами.
Многие пациенты с тяжелым течением COVID-19 могут получать антиинтерлейкиновую терапию. Если ингибирование IL-1β (что вероятно) может предотвратить развитие фиброза после COVID-19, то роль ингибирования IL-6 менее ясна. Экспериментальное исследование с блеомициновой моделью легочного фиброза показало, что ингибирование IL-6 как на ранней, так и на поздней стадии повреждения легких способствует формированию фиброза. в долгосрочной перспективе . Эффекты антиинтерлейкиновой терапии можно считать потенциально полезными, но полностью они неизвестны, и существует вероятность, что они могут привести к ухудшению легочного фиброза .
Возможные биомаркеры прогрессирования COVID-19
В настоящее время нет надежных клинических или лабораторных показателей, позволяющих на ранних стадиях COVID-19 выявлять субпопуляцию пациентов с риском прогрессирования заболевания до тяжелых и смертельных форм с возможным развитием интерстициального легочного фиброза [21–23]. Результаты недавнего исследования показывают, что у пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у которых развилась тяжелая дыхательная недостаточность, отмечались гипервоспалительные реакции с признаками либо иммунной дисрегуляции, либо синдрома активации макрофагов. У большинства пациентов преобладала иммунная дисрегуляция, характеризующаяся низкой экспрессией человеческого лейкоцитарного антигена (HLA-DR) на моноцитах CD14, выраженным истощением лимфоцитов CD4 и CD19 и естественных клеток-киллеров. Развитию иммунной дисрегуляции могла способствовать гиперактивация циркулирующих моноцитов, продуцирующих большое количество IL-6 и TNF-α. Все пациенты с тяжелой формой SARS-CoV-2-пневмонии имели либо иммунную дисрегуляцию, либо синдром активации макрофагов, что специфически отличало их от пациентов, страдающих бактериальной или H1N1-ассоциированной пневмонией .
На основе ретроспективного анализа образцов крови пациентов с тяжелым течением COVID-19 и математического моделирования исследователи из г. Ухань (Китай) выделили 3 показателя для прогнозирования исхода COVID-19: лактатдегидрогеназу (ЛДГ), С-реактивный белок и количество лимфоцитов . Для тяжелобольных пациентов с COVID-19 значительное повышение содержания ЛДГ является важным маркером повреждения легочной ткани и указывает на увеличение активности патологического процесса . Повышение содержания С-реактивного белка, маркера плохого прогноза при тяжелой вирусной инфекции, отражает стойкое состояние воспаления. Лимфопения является общим признаком у пациентов с COVID-19 и может быть критическим фактором, связанным с тяжестью заболевания и прогнозом неблагоприятных осложнений в будущем. Особенно страдает от воздействия нового коронавируса популяция Т-лимфоцитов: значительно уменьшается количество хелперных и супрессорных Т-клеток, а также вспомогательных Т-клеток памяти и регуляторных Т-клеток, особенно в тяжелых случаях . В литературе описаны биомаркеры фиброгенеза, определяемые в бронхоальвеолярной жидкости через 24 ч после начала развития ОРДС, которые коррелируют с показателем смертности . К ним относятся N-концевой пропептид коллагена III типа, С-концевой пропептид коллагена I типа, TGF-β и альвеолярные фибробласты .
В настоящее время нет ясного понимания молекулярной основы тяжелых симптомов и последствий COVID-19, что диктует необходимость исследований для выявления клеточных и молекулярных биомаркеров, которые могли бы обеспечить раннюю идентификацию лиц с высоким риском тяжелого течения заболевания, отягощенного развитием интерстициального фиброзного поражения легочной ткани .
Заключение
Сведения об авторах:
Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.
Титова Ольга Николаевна — профессор, д.м.н., директор НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.
Лебедева Елена Сергеевна — к.б.н., ведущий научный сотрудник НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0001-6887-0166.
Волчкова Елизавета Владимировна — аспирант кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0001-6712-5121.
Конфликт интересов отсутствует.
Natalia A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of Science, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.
Olga N. Titova — Professor, Dr. Sc. (Med.), Director of the I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.
Elena S. Lebedeva — C. Sc. (Bio.), Leading Researcher, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6887-0166.
Elizaveta V. Volchkova — postgraduate student of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Pediatrics of the Faculty of Postgraduate and Additional Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6712-5121.
There is no conflict of interests.