В Обществе пациентов с первичным иммунодефицитом (ООПИД), а также в фонде «Подсолнух», который помогает людям с этим орфанным (редким) заболеванием, сообщили «Ведомостям», что больные в некоторых регионах не могут получить жизненно необходимый препарат – иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения. По данным опроса пациентской организации, в котором приняли участие чуть более 200 человек, проблемы с обеспечением иммуноглобулином возникли у 141 человека. Чаще всего на проблему жаловались больные из Татарстана, Санкт-Петербурга и Краснодарского края. У 25% проблем с получением препарата крови нет, остальные рассказали, что они в течение разного периода времени сталкивались с проблемами при льготном обеспечении иммуноглобулином.
Представитель Минздрава сообщил, что за 10 месяцев 2022 г. в гражданский оборот введено 388 000 упаковок препаратов, тогда как за весь 2021 год было введено 441 000. «По данным системы мониторинга движения лекарственных препаратов, текущие остатки препаратов в медицинских и аптечных организациях, на складах производителей и дистрибуторов составляют 355 000 упаковок Признаков дефицита на сегодняшний день нет», – пояснил представитель министерства. Натуральный объем поступления иммуноглобулинов на рынок в упаковках действительно в текущем году вырос, следует из данных RNC Pharma, за январь – сентябрь 2022 г. было произведено в России или ввезено примерно 351 000 упаковок, что на 7% больше, чем за аналогичный период 2021 г. Но, как обращает внимание директор по развитию аналитической компании Николай Беспалов, изменилась форма выпускаемых упаковок. «Пересчет в дозы показывает, что общий объем выпуска не рос, а снижался, причем снижался на довольно ощутимые 12%», – резюмировал он.
На сегодняшний день реестр пациентов насчитывает порядка 4500 больных, но, по словам президента фонда «Подсолнух» Ирины Бакрадзе, недиагностированных больше. По ее словам, сейчас фонд работает с 26 пациентами из 13 регионов, которые не могут получить иммуноглобулин. Бакрадзе называет две причины перебоев предоставления лекарств – проблемы с логистикой или задержки в поставках иностранных препаратов, а также ситуация, когда пациенту назначают препарат иммуноглобулина с конкретным торговым наименованием из-за жизненных показаний. О перебоях с иммуноглобулином заявил «Ведомостям» и заместитель гендиректора НМИЦ им. Дмитрия Рогачева Алексей Масчан. По его словам, центру удалось закупить препарат для обеспечения своих пациентов, но в регионах есть случаи отказов в выдаче иммуноглобулина, особенно у взрослых пациентов. «Перебои связаны с сокращением числа доноров крови во время эпидемии – это общемировая проблема. В России она наложилась и на логистические сложности поставок», – отметил Масчан.
Что такое первичный иммунодефицит
По данным аналитической компании DSM Group, в структуре госзакупок иммуноглобулина за девять месяцев текущего года лидирует холдинг «Нацимбио» (33,5%), на втором и третьем месте компании Sygardis (29%) и CSL Behring (29%) соответственно. Представители Sygardis и Behring на момент сдачи номера не ответили на запросы «Ведомостей». В НПО «Микроген», входящее в «Нацимбио», «Ведомостям» сообщили, что исполняют обязательства по производству препаратов крови в полном объеме, но видят «серьезные риски остановки производства препаратов «иммуноглобулин» и «иммуноглобулин человека нормальный». Представитель «Микрогена» объясняет это тем, что предельная отпускная цена на эти препараты ранее была снижена в два раза.
В России 10 отечественных производителей могут производить иммуноглобулин человека нормальный по полному циклу, включая синтез субстанции, сообщил «Ведомостям» представитель Минпромторга, семь иностранных производителей не имеют локализации в России. «Существующие мощности в целом позволяют закрыть внутреннюю потребность, но объем фактического производства зависит от наличия сырья, своевременности контрактации и оптимальной предельной отпускной цены на российскую продукцию», – добавили в министерстве.
– Светлана Захаровна, сейчас очень многие планируют свой отдых и, конечно, важно знать, какова опасность клещей в других регионах нашей страны.
– Мы, по сравнению с нашими «соседями», еще живем довольно благополучно. Вот если взять Урал, там конечно гораздо выше уровень заболеваемости и гораздо больше обращений – уже свыше 1500, если я правильно помню. Свердловская область, Пермь, ряд других территорий неблагополучны по клещу. Проблемная ситуация в Алтайском крае, где мы все любим отдыхать. Летом выезжаем на Алтай – очень красиво, но и опасно. Ездить лучше в соответствующей экипировке плюс лучше с прививками против клещевого энцефалита.
– А как обстоят дела за Уралом? За границей?
– Еще один важный момент. Опасны не только Омская область или Алтай, Красноярский край, Урал и так далее. Опасна наша средняя полоса, вы, наверное, слышали уже по центральному телевидению о том, что Москву одолели клещи. Опасна и Ленинградская область, а также Карелия. Клещи есть и за границей. Очень много клещей в Чехии, у них всех прививают в обязательном порядке. В Австрии клещей полно. Как вы думаете – не для нас же австрийцы создавали вакцины против клещевого энцефалита. У них такая же проблема! Но у них обязательно прививают все население. Нужно очень внимательно смотреть, где отдыхаете, куда едете.
– Можно ли пойти поставить прививку вот прямо сегодня?
– Прививки, которые ставятся, раньше считались сезонными, но вот уже несколько лет – еще Онищенко подписал об этом указ – прививки против клещевого энцефалита стали внесезонными. Период возможного заражения довольно длительный – с апреля по октябрь, пока температура позволяет, клещи живут и действуют. Были у нас случаи заражения и в ноябре и декабре, но это уже связано с употреблением парного молока. То есть эта проблема вполне реальна почти весь год. Поэтому, конечно, прививку нужно ставить. Можно ставить ее сейчас.
– Как это сделать правильно? Какие моменты нужно учесть?
– Прививки ставят с интервалом в две недели. И через две недели только желательно попадать на эндемичные территории. Вне всякого сомнения надо ставить сейчас. Нельзя делать так, что сегодня мы прививку поставили, а завтра мы уже на эндемичной территории и думаем, что нам это поможет. Более того, если поставили только одну прививку, первую, не побереглись и клещ укусил – это очень опасный момент! Потому что первая прививка только подготавливает организм, а не дает защиты как таковой. Потому в обязательном порядке должно быть две прививки – вот они только могут уже защитить.
– Как дальнейшая схема вакцинации выглядит?
– Следующая прививка, третья, ставится через 9-12 месяцев в зависимости от вакцины. Препаратов очень много, но в этом году у нас в стране только отечественные препараты. Австрийские и немецкие препараты больше не привозят. Только наши – «Клещевак», «Энцевир» и другие, взрослые и детские. Не надо этого пугаться – препараты достаточно хорошие, эффективные, они «соответствуют» нашим клещам.
– Насколько известно, дальше прививаться нужно каждые три года.
– Еще один момент. Все, кто сделали уже прививки когда-то, должны посмотреть свои сертификаты, потому что последующие прививки должны проводиться один раз в три года. То есть, сделали схему: две прививки плюс одна через год, а потом через три года надо повторять по одной. И этого уже будет достаточно для защиты от энцефалита.
– Что если кто-то прививался раз в три года и в какой-то момент упустил время, забыл и так далее?
-Если упущены сроки ревакцинации, рекомендуется проводить исследование крови на наличие антител против клещевого энцефалита. Организм каждого человека индивидуален и иммунитет у каждого индивидуален. Антитела могут сохранятся – и потому важно обследоваться. Если антител достаточно, можете продолжать прививаться раз в три года, если нет – нужно повторить схему вакцинации с самого начала.
– Можно ли считать, что прививка – это панацея от энцефалита?
– Вне всякого сомнения прививка, во-первых, на 90% спасет от заболевания клещевым энцефалитом в целом. Гарантии 100%-ной нет ни от одного заболевания, к сожалению. Но у привитых нет осложнений, что очень важно. Заболевание, если оно получено, протекает только в легкой форме и, естественно, нет летального исхода – это очень важно.
– А что если не ставить прививку, а просто когда клещ укусил пойти поставить иммуноглобулин?
– В отношение иммуноглобулина я хочу обратить особое внимание: многие уповают на него, думая о том, что «вот присосется ко мне клещ – вот тогда я иммуноглобулин введу». Люди боятся вакцинироваться – сейчас очень много противопрививочных кампаний. Чего очень часто боятся люди? Они начинают внимательно, ничего не понимая – на самом деле, откуда у нас человеку без медицинского образования понять, что такое состав этой вакцины – читать информацию о вакцине и рассуждать, страшно это или нет. А слов там страшных много! Между тем, что такое иммуноглобулин? Это чистейший белок, вытяжка из крови - чистейший белок другого человека или животного. А вводить его надо много. Вот возьмем, например, охотника, это 100-килограммовый мужик – ему нужно ввести 10 миллилитров этого чужого белка. Если ему ввели первый раз – это еще ничего. Но он ведь не последний раз пошел на охоту! Введение второго и третьего раза может привести к анафилаксии. Утяжеляется состояние организма, может развиваться сывороточная болезнь. Поэтому это – не панацея.
– Есть ли какие-то ее сложности с иммуноглобулином?
– Еще один момент: вы, наверное, все уже слышали о том, что страховые компании сейчас страхуют от клещей. Предлагают наши компании за 200 рублей эту страховку. Что это значит? Вот я имею эту страховку, прививку я не делаю, еду я на Алтай, а там ко мне, предположим, присосался клещ. И, в результате, мне там бесплатно по этой страховке введут иммуноглобулин, окажут помощь. Почему это важно, что бесплатно – потому что иммуноглобулин невероятно дорогое удовольствие. Вот тому нашему «мужику» из примера, который весит 100 килограммов, примерно 7000 рублей нужно приготовить за иммуноглобулин без гарантии, что он не заболеет клещевым энцефалитом, когда ему введут препарат. Более 700 рублей 1 миллилитр стоит, не считая других медицинских услуг. Но 7000 рублей – это минимум. Далее, в страховке нам, конечно, предлагают иммуноглобулин бесплатно – и прилагается четыре квитанции. То есть, я могу за сезон четыре раза обратиться. Но! Этого делать нельзя ни в коем случае. Нельзя. Потому что иммуноглобулин можно вводить не чаще, чем один раз в полгода и не больше четырех раз в течение жизни. Никто об этом нигде не предупреждает. Уповать на него каждый раз нельзя. Во-первых нет гарантии, во-вторых очень дорого, дороже, чем вакцинироваться за свои деньги, и в-третьих – опасно.
Лекарства на основе иммуноглобулинов (или антител) известны давно. Еще в начале XX века немецкий ученый Эмиль Беринг изобрел препарат для лечения дифтерии на основе сыворотки крови переболевших, и именно за это получил самую первую Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Учение об антителах стало одним из перспективных направлений в науке на долгие годы вперед.
На практике это сделало возможным появление новых лекарств против опасных заболеваний, таких как гепатит B, клещевой энцефалит, столбняк и др. Но несмотря на доказанную пользу и вируснейтрализующее действие, у иммуноглобулинов первого поколения были выраженные побочные эффекты и неудобная форма приема – внутримышечная. Она была болезненной и имела ограничения по объему, допустимому для введения в организм. Это заставило ученых сконцентрироваться на инновациях в области иммуноглобулинов. Дальнейший рост производства был неразрывно связан с прогрессом в технологиях очистки, повышающих безопасность препаратов.
В XXI столетии мировые лидеры в этом направлении используют современные стандарты многоступенчатой очистки иммуноглобулинов. Благодаря им примеси, провоцирующие побочные реакции в препарате сведены к минимуму, а концентрация чистого иммуноглобулина класса G достигает 98%. Препараты последнего поколения безопасны и защищены от вирусов. Именно передовые методы очистки позволили использовать потенциал антител в борьбе с инфекционными агентами в полной мере.
Сегодня разработки холдинга «Нацимбио» Госкорпорации Ростех приходят на помощь и в борьбе с коронавирусной инфекцией – недавно в России был официально одобрен ее препарат направленного действия «КОВИД-глобулин». Это первый в мире зарегистрированный препарат иммуноглобулинов из плазмы крови для лечения COVID-19.
Рассказываем о том, что такое иммуноглобулины, об истории изучения антител, их применении в борьбе с коронавирусом.
История вопроса: как антитела превратились в «волшебную пулю»
Иммуноглобулины (антитела) – это особые белки, которые участвуют в иммунном ответе. Они связываются с фрагментами опасных «врагов» нашего организма – бактерий, вирусов, грибов, собственных опухолевых клеток, токсинов, и запускают механизм уничтожения угрозы. Антитела можно назвать эволюционным изобретением человека, как и всех позвоночных животных. В день наш организм производит порядка 2-3 граммов разнообразных антител. Всего в течение жизни в человеческом теле может синтезироваться огромное множество уникальных вариантов разновидностей иммуноглобулинов. Благодаря этому наш организм способен подобрать специфическое антитело к любому из опасных агентов, с которым встретится.
Изучать эти процессы ученые начали во второй половине XIX века. Именно тогда зародилась иммунология, появились первые данные о способности организма распознать и победить возбудителя заболевания при повторной встрече с ним. Конечно, основу заложил еще английский врач Эдвард Дженнер, который в конце XVIII века изобрел первую вакцину против натуральной оспы. Позже ученые выяснили, что такая защита возможна благодаря особым веществам в жидкой части крови – сыворотке. Значит сыворотку можно ввести в организм вместо прививки и добиться временной защиты или помочь справиться с инфекцией уже больному человеку. Первым на практике это успешно продемонстрировал немецкий ученый Эмиль Беринг в конце XIX века, когда изобрел препарат для лечения дифтерии на основе сыворотки крови переболевших.
Эмиль Беринг с ассистентомВ то время дифтерия уносила тысячи детских жизней по всему миру – каждый двадцатый ребенок в Европе и США становился жертвой этой коварной болезни. Медики были бессильны, поэтому первый успех антидифтерийной сыворотки Беринга для кого-то стал настоящим рождественским чудом. В ночь перед Рождеством 1891 года умирающие от дифтерии пациенты Берлинского детского госпиталя получили инъекцию спасительной сыворотки Беринга. Тогда этот укол оказался последним шансом на жизнь для многих маленьких пациентов, но не стал спасением для всех.
Доработать и довести до совершенства противодифтерийную сыворотку Берингу помог коллега и приятель врач-иммунолог Пауль Эрлих. Его глубокие познания в иммунологии помогли точнее рассчитать дозировку антитоксина и подготовить очищенные, более безопасные сыворотки. В 1894 году новая версия была успешно введена более 200 маленьким пациентам.
В 1901 году Беринг получает первую в истории Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В официальной формулировке созданную им сыворотку назвали «победоносным оружием против болезни и смерти». Спустя семь лет удостоился Нобелевской премии и Пауль Эрлих – «за открытие антител и обоснование гуморальной теории иммунитета».
Популярный сегодня термин «иммуноглобулины» появился гораздо позже – в 1959 году его предложил бельгийский иммунохимик Йозеф Хереманс. Это название очень хорошо отражает двойную сущность антител – функционально они являются иммунными факторами, а по своей структуре относятся к группе белков сыворотки крови с названием «глобулины».
В 1972 году было расшифровано химическое строение антител – за это американский иммунолог Джеральд Эдельман и английский биохимик Родни Портер также получили Нобелевскую премию. Следующие два важных открытий в этой сфере произошли в 1984 году – обоснование теории идиотипической цепи и разработка методики получения моноклональных антител, которые также удостоились Нобелевской премии. С этого же периода стартовало развитие методов очистки иммуноглобулинов, которые стали ключевым условием эффективности терапии. Сегодня стандартом в этой области является хроматография.
Более ста лет исследований и четыре Нобелевские премии – такого внимания и признания не получало ни одно другое открытие в области физиологии и медицины.
Иммуноглобулинотерапия – природный механизм защиты
В наши дни иммуноглобулины используются для борьбы с различными инфекционными болезнями – клещевым энцефалитом, цитамегаловирусом, стафилококком, а также как терапия пациентов с аллергиями и первичным иммунодефицитом. В последнем случае показано лечение с использованием иммуноглобулина человека нормального. При таких видах иммунодефицитов, когда организм пациентов не способен вырабатывать антитела самостоятельно, препарат иммуноглобулина человека нормального восполняет нехватку антител, обычно циркулирующих в крови здорового человека, обеспечивая пациентам высокое качество жизни.
В случае лечения аллергии используют препарат противоаллергического иммуноглобулина. Иммуноглобулины также помогают в борьбе с аутоиммунными болезнями, такими как системная красная волчанка, синдром Гийена – Барре или синдром Кавасаки.
Иммуноглобулинотерапия в силу своей естественной природы часто прописывается беременным, когда противопоказаны многие антибиотики из-за негативного влияния на плод. При этом, антирезусный иммуноглобулин – это единственный способ избежать гемолитическую болезнь плода при резус-конфликте во время беременности.
Сегодня фарминдустрия может предложить препараты специфических иммуноглобулинов к различным видам микроорганизмов. Но даже при отсутствии нужного препарата, его можно достаточно оперативно создать. В этом и заключается одно из ключевых преимуществ иммуноглобулинов – возможность экстренно получить специфические антитела. Таким образом, иммуноглобулинотерапия незаменима при появлении новых штаммов инфекции, например, вируса гриппа, при эпидемиях, особенно в условиях отсутствия вакцины. Неудивительно, что терапия иммуноглобулином стала особо актуальной в условиях пандемии COVID-19.
Двойной иммунный ответ «ковиду»
В нашей стране одним из крупнейших производителей препаратов на основе антител является «Нацимбио». Предприятие фармхолдинга – НПО «Микроген» – выпускает «Иммуноглобулин человека нормальный», «Альбумин» и другие лекарства на основе плазмы крови, включая специфические иммуноглобулины, линейку которых недавно дополнил «КОВИД-глобулин». Таким образом, Россия получила возможность применять сразу два вида иммунизации против коронавируса – иммуноглобулин и вакцину.
Фото: Нацимбио«Нацимбио» разрабатывал препарат при активном сотрудничестве с Департаментом здравоохранения Москвы. К этой работе были привлечены столичные врачи и эксперты, Москва также предоставила центры для проведения клинических испытаний препарата. Ну, и самое главное – это передача сырья для производства иммуноглобулина. «КОВИД-глобулин» создается на основе плазмы крови людей, обладающих антителами к вирусу SARS-CoV-2. Для этого столичный Департамент здравоохранения поставил «Нацимбио» 2,5 тонны донорской плазмы. Особенностью иммуноглобулина является применение системы хроматографической очистки, которая обеспечивает вирусную безопасность и полное отсутствие посторонних элементов и белков.
После успешно проведенных доклинических испытаний и первой фазы клинических исследований Минздрав РФ зарегистрировал «КОВИД-глобулин». В начале апреля стартовала вторая и третья фазы клинических испытаний, которые продлятся примерно полгода.