C01AСердечные гликозиды
Сердечные гликозиды
Термин сердечные гликозиды (СГ) объединяет растительные вещества и полусинтетические их производные, обладающие специфическим кардиотоническим и антиаритмическим эффектами, которые обусловлены общим механизмом действия.
Долгое время СГ применяли, как основное лекарственное средство для лечения хронической сердечной недостаточности. СГ нормализуют функции сердца, что способствует повышению ударного объема, увеличению переносимости физических нагрузок и снижению риска развития декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН). СГ ослабляют чрезмерную симпатическую активность и восстанавливают чувствительность кардиопульмональных рефлексов. Однако, несмотря на то, что кардиотоники на какое-то время улучшают качество жизни больных, продолжительность жизни не только не удлиняется, но при использовании многих «негликозидных» препаратов может даже укорачиваться (частично в результате их аритмогенного действия). В настоящее время кардиотоники все же продолжают применять, но они являются лишь одним из компонентов в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности.
Классификация
СГ различаются по своим фармакокинетическим свойствам, которые определяют скорость развития их эффектов, продолжительность действия и способность накапливаться в организме. Узкий терапевтический индекс лекарственных средств и многочисленность факторов, изменяющих их фармакокинетику и чувствительность миокарда к ним, создает высокий риск развития токсических эффектов и обусловливает необходимость регулярного контроля за эффективностью и безопасностью терапии. Все СГ имеют в своей основе стероидное ядро с ненасыщенным лактоновым кольцом и один или несколько гликозидных остатков (сахаров). Основные фармакодинамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характеристики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма.
Выделяют:
• Гликозиды длительного действия, при введении которых максимальный эффект при приеме внутрь развивается через 8—12 ч и продолжается до 10 дней и более. При внутривенном введении действие наступает через 30–90 мин, максимальный эффект проявляется через 4–8 ч. К этой группе относятся гликозиды наперстянки пурпурной (дигитоксин и др.), обладающие выраженной кумуляцией.
• Гликозиды средней продолжительности действия, при введении которых максимальный эффект проявляется через 5–6 ч и длится в течение 2–3 дней. При внутривенном введении наступает действие через 15–30 мин, максимальный – через 2–3 ч. К этой группе относятся гликозиды наперстянки шерстистой (дигоксин, целагид и др.), обладающие умеренной кумуляцией. Таким свойством обладают гликозиды наперстянки ржавой и горицвета.
• Гликозиды быстрого и короткого действия – препараты экстренной помощи. Вводят только внутривенно, эффект наступает через 7—10 мин. Максимальное действие проявляется через 1–1,5 ч и длится до 12–24 ч. К этой группе относятся гликозиды строфанта и ландыша, практически не обладающие кумулятивными свойствами.
Также, в соответствии с фармакокинетическими свойствами все СГ делят на 3 группы: группа жирорастворимых ЛС, препараты с умеренной растворимостью в жирах и водорастворимые средства.
Представителями 1-й группы является дигитоксин и бета-ацетилдигитоксин. Ко 2-й группе относятся дигоксин, ланатозид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к 3-й — строфантин К и ландыша гликозид.
Не все эти ЛС одинаково широко используются в клинической практике. Частота их применения зависит от степени изученности, фармакокинетических особенностей, доступности, наличия или отсутствия преимуществ перед основными представителями группы. Дигоксин и строфантин являются практически единственными СГ с наиболее изученными характеристиками.
Механизм действия
Механизм действия СГ связан с мощным ингибированием Nа+/К+ - АТФазы — фермента, обеспечивающего перенос ионов натрия и калия через мембрану кардиомиоцита. Блокада работы натриевого насоса приводит к повышению содержания внутриклеточного натрия и снижению натриевого трансмембранного градиента, который в норме создает электродвижущую силу для переноса внутриклеточного кальция через клеточную мембрану во время реполяризации миоцита. Возникающее при этом накопление ионов кальция вызывает усиление сократимости миокардиальных волокон, что и определяет положительное инотропное действие лекарственного средства. СГ в равной степени повышают сократимость миокарда как при ХСН, так и в ее отсутствие.
Однако назначение СГ здоровым людям не сопровождается повышением минутного выброса, так как величина последнего определяется не только силой сердечных сокращений, но и зависит от частоты сердечных сокращений, уровня пред- и посленагрузки. Рефлекторная регуляция этих гемодинамических механизмов препятствует заметному повышению минутного выброса при усилении сократимости здорового сердца. Важным дополнительным механизмом терапевтического действия СГ является их способность снижать нейрогуморальную активность симпатической нервной системы, компенсаторное повышение которой наблюдается при снижении насосной функции сердца ниже уровня, необходимого для поддержания адекватного метаболизма тканей.
Снижение активности симпатической нервной системы не является результатом положительного инотропного действия СГ, а обусловлено их прямым эффектом на чувствительность каротидного синуса. Действие СГ на возбудимость, проводимость и автоматизм объясняется подавлением Nа+/К+ - АТФазы, повышением вагусного тонуса и снижением активности СНС. В терапевтических дозах СГ удлиняют эффективный рефрактерный период и снижают скорость проведения импульсов через атриовентрикулярный узел. Удлинение атриовентрикулярной проводимости проявляется снижением частоты сокращений желудочков при наджелудочковых аритмиях и удлинением интервала P—Q при синусовом ритме.
Дальнейшее угнетение проводимости может привести к брадикардии или полной поперечной блокаде. Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом.
Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р. В высоких дозах СГ могут повышать активность симпатической нервной системы и прямо воздействовать на автоматизм сердечной мышцы (отрицательное дромотропное действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. Эти эффекты лежат в основе аритмогенного действия СГ, так как одновременное повышение автоматизма и подавление проводимости в системе Гиса—Пуркинье создают условия для развития тахиаритмий и фибрилляции желудочков. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок. Действие СГ на сосудистый тонус определяется как прямыми, так и непрямыми эффектами, которые по-разному реализуются в условиях здорового и декомпенсированного сердца. В отсутствие ХСН СГ проявляют прямое миотропное сосудосуживающее действие на артериолы и вены.
Фармакокинетика
В большом количестве СГ определяются в миокарде, центральной нервной системе, скелетной мускулатуре. Они способны проходить через плацентарный барьер. ЛС группы дигоксина также имеют большой объем распределения (4—6 л/кг). Они активно проникают во многие органы и ткани организма. Однако благодаря меньшей липофильности ЛС этой группы быстрее выводятся из организма и меньше кумулируются. Основным местом их накопления является скелетная мускулатура, в связи с чем при применении этих ЛС, дозу необходимо рассчитывать исходя из идеальной, а не фактической массы тела. Водорастворимые гликозиды образуют не прочную связь с белками. Время их циркуляции в кровотоке еще меньше. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%), хорошо - целанид (20-40%).
Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета). Чем выше липофильность ЛС, тем в большей степени они подвергаются метаболизму в печени. Для дигитоксина как наиболее липофильного препарата характерны не только высокая степень биотрансформации, но и печеночный путь экскреции. Его Т1/2 мало изменяется при заболеваниях почек и печени. Жирорастворимые ЛС частично выделяются в не измененном виде с желчью в просвет кишечника, откуда полностью или частично всасываются обратно в кровь, повторяя печеночно - кишечный круг циркуляции до полного метаболического превращения, что вносит свой вклад в продолжительность действия этих гликозидов. ЛС группы дигоксина значительно слабее метаболизируются и в большой степени выводятся почками в виде активных соединений (около 80 %).
Период полувыведения СГ зависит от функции почек. Существует высокая корреляция между клиренсом креатинина и концентрацией дигоксина в плазме, что помогает корректировать дозы гликозидов этой группы в условиях почечной недостаточности. При сниженной функции почек дозы водорастворимых гликозидов также необходимо корректировать, поскольку они практически полностью экскретируются почками, мало подвергаясь метаболизму.
Скорость развития клинических эффектов и длительность циркуляции СГ в крови зависят от скорости и полноты всасывания, прочности связывания с белками, продолжительности биотрансформации и выраженности печеночно-кишечной циркуляции. Эффекты водорастворимых ЛС развиваются наиболее быстро, в течение нескольких минут, но длительность их пребывания в организме не превышает 1— 3 дней. Действие умеренно жирорастворимых гликозидов развивается медленнее, но они дольше циркулируют в крови и полностью выводятся из организма в течение 7 суток после прекращения приема. Жирорастворимые ЛС, обладающие выраженной способностью к кумуляции и элиминируют из организма через 3—4 недели.
Применение терапевтических доз СГ вызывает повышение концентрации ЛС в организме, продолжающееся до развития стабильного концентрационного равновесия между плазмой крови и периферическими органами и тканями, при котором проявляется полный терапевтический эффект данной дозы СГ. Это состояние, получившее название дигитализации, достигается через 3—5 Т1/2 препарата. При необходимости сократить период дигитализации в первые несколько дней лечения назначают более высокие, насыщающие, дозы с последующим переходом на поддерживающие. Схемы быстрой дигиталицации связаны с более высоким риском развития побочных и токсических явлений и требуют постоянного врачебного контроля.
Место в терапии
применяют сердечные гликозиды в кардиологии, главным образом, как сопутствующий компонент в терапии острой и хронической сердечной недостаточности
является независимым фактором повышенного риска смерти. Также СГ не являются ЛС выбора для длительной терапии СН с систолической дисфункцией левого желудочка. Предпочтение, в этом случае, следует отдавать ингибиторам АПФ, которые при необходимости комбинируют с диуретиками и малыми дозами β- блокаторов. И лишь при недостаточной эффективности такой терапии больным с ХСН ФК III—IV по NYHA рекомендуется добавлять к терапии дигоксин. При внутривенном болюсном введении СГ могут увеличивать посленагрузку и вызывать сужение коронарных сосудов. Поэтому следует с большой осторожностью вводить дигоксин внутривенно не только при тяжелой СН, но и больным ишемической болезнью сердца.
Кроме того СГ возможно использовать при наличии у пациента суправентрикулярной тахиаритмии
Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты СГ связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Они включают брадикардию, удлинение атриовентрикулярного проведения с развитием блокад различной степени, а также аритмогенный эффект. Однако наибольшую опасность представляет возможность развития гликозидной интоксикации
Токсические эффекты СГ
• Желудочно- кишечные: анорексия, дискомфорт и боли в животе, диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея).
• Психоневрологические: головная боль, утомляемость, слабость, бессонница, спутанность сознания, боль и парестезии в конечностях, беспокойство, апатия, делирий, галлюцинации, редко судороги.
• Другие: усиление легочной вентиляции в ответ на гипоксию, редко гинекомастия.
Дигиталисная интоксикация может развиться не только в результате передозировки ЛС, но и при приеме терапевтических доз вследствие повышенной чувствительности к ним или изменения их фармакокинетики. Многие заболевания и состояния способны изменять чувствительность миокарда к СГ. Выделяют заболевания и состояния, повышающие риск развития дигиталисной интоксикации.
Необходимо иметь в виду, что усиление застойных явлений, как и ишемия миокарда, может усугублять гипоксию и ацидоз и способствовать усилению токсических эффектов СГ. Если в пожилом возрасте, как правило, требуются меньшие дозы гликозидов, то детям младшего возраста (от 1 мес до 2 лет) для достижения терапевтического эффекта необходимы более высокие дозы, чем взрослым и детям младше 12 лет (в пересчете на единицу массы тела).
Это связано не только с более низкой чувствительностью миокарда детей к СГ, но и с различиями в их кинетике (объем распределения, общий и почечный клиренс). В то же время при лечении недоношенных и новорожденных детей требуются более низкие дозы гликозидов, что, возможно, связано с более низкой клубочковой фильтрацией почек в этом возрастном периоде и накоплением ЛС.
Противопоказания и предостережения
Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит, острый и ранний период инфаркта миокарда или при нестабильной стенокардии, так как состояние ишемии значительно повышает риск токсического действия на сердца.
Не следует назначать СГ для лечения фибрилляции предсердий или трепетании предсердий на фоне синдрома Вольфа—Паркинсона—Уайта, так как они способны укорачивать эффективный рефрактерный период дополнительного пучка и ускорять частоту желудочковых сокращений.
С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).
Механизм действия
Механизм действия СГ связан с мощным ингибированием Nа+/К+ - АТФазы — фермента, обеспечивающего перенос ионов натрия и калия через мембрану кардиомиоцита. Блокада работы натриевого насоса приводит к повышению содержания внутриклеточного натрия и снижению натриевого трансмембранного градиента, который в норме создает электродвижущую силу для переноса внутриклеточного кальция через клеточную мембрану во время реполяризации миоцита. Возникающее при этом накопление ионов кальция вызывает усиление сократимости миокардиальных волокон, что и определяет положительное инотропное действие лекарственного средства. СГ в равной степени повышают сократимость миокарда как при ХСН, так и в ее отсутствие.
Однако назначение СГ здоровым людям не сопровождается повышением минутного выброса, так как величина последнего определяется не только силой сердечных сокращений, но и зависит от частоты сердечных сокращений, уровня пред- и посленагрузки. Рефлекторная регуляция этих гемодинамических механизмов препятствует заметному повышению минутного выброса при усилении сократимости здорового сердца. Важным дополнительным механизмом терапевтического действия СГ является их способность снижать нейрогуморальную активность симпатической нервной системы, компенсаторное повышение которой наблюдается при снижении насосной функции сердца ниже уровня, необходимого для поддержания адекватного метаболизма тканей.
Снижение активности симпатической нервной системы не является результатом положительного инотропного действия СГ, а обусловлено их прямым эффектом на чувствительность каротидного синуса. Действие СГ на возбудимость, проводимость и автоматизм объясняется подавлением Nа+/К+ - АТФазы, повышением вагусного тонуса и снижением активности СНС. В терапевтических дозах СГ удлиняют эффективный рефрактерный период и снижают скорость проведения импульсов через атриовентрикулярный узел. Удлинение атриовентрикулярной проводимости проявляется снижением частоты сокращений желудочков при наджелудочковых аритмиях и удлинением интервала P—Q при синусовом ритме.
Дальнейшее угнетение проводимости может привести к брадикардии или полной поперечной блокаде. Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом.
Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р. В высоких дозах СГ могут повышать активность симпатической нервной системы и прямо воздействовать на автоматизм сердечной мышцы (отрицательное дромотропное действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. Эти эффекты лежат в основе аритмогенного действия СГ, так как одновременное повышение автоматизма и подавление проводимости в системе Гиса—Пуркинье создают условия для развития тахиаритмий и фибрилляции желудочков. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок. Действие СГ на сосудистый тонус определяется как прямыми, так и непрямыми эффектами, которые по-разному реализуются в условиях здорового и декомпенсированного сердца. В отсутствие ХСН СГ проявляют прямое миотропное сосудосуживающее действие на артериолы и вены.