спектр патологических состояний, включая жировой стеатоз (гепатоз), который в большинстве распространенных хронических заболеваний печени в мире. Данная нозологическая группа объединяет в себя прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную случаев имеет доброкачественное течение, а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к составляет 25,24% (95% ДИ: 22,10–28,65) . Недавние исследования, проведенные в США, демонстрируют, что НАЖБП страдают от 20% до 46% асимптоматичных пациентов [3, 4]. В Европе НАЖБП карциному .
Согласно последнему метаанализу мировая распространенность НАЖБП распространенность НАЖБП среди населения этого региона, варьирующую от 12% до 27,3% [6–9]. Распространенность НАЖБП среди выявляется у 20–30% лиц . Популяционные когортные исследования в странах Азии также выявили высокую количества детей, страдающих ожирением. В настоящий момент распространенность НАЖБП у детей и подростков также неуклонно растет в силу увеличения и для Российской Федерации. Так, прирост частоты НАЖБП детей достигла 10%, включая 17% у подростков и 40–70% у детей с ожирением . Общемировые тенденции характерны отмечена в возрастной группе 70–80 лет (34,26%), НАСГ — у пациентов 50–59 лет (10,95%) .в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (2007 г. — 27%, 2014 г. — 37,1%). Максимальная распространенность стеатоза базисной лечебной тактикой для пациентов с
Диетотерапия и модификация образа жизни
Согласно современным рекомендациям диетотерапия и коррекция образа жизни являются упражнений уменьшать выраженность стеатоза и процессов НАЖБП. Во многих исследованиях доказана способность гипокалорийной диеты и физических избыточной массой тела или ожирением снижение некровоспаления при НАЖБП .
У пациентов с регресса некровоспалительных изменений в печени. Предпочтительно снижение калоража массы тела на 7–10% является облигатным условием для клинически значимого подходит средиземноморский тип питания: потребление большого количества пищи на 500–1000 ккал для достижения динамики снижения веса в 0,5–1 кг/нед . Пациентам с НАЖБП фруктозы и насыщенных жиров рекомендуется ограничение фруктов (с учетом их калорийности), овощей, рыбы, ограничение потребления жирного «красного» мяса. Учитывая негативную роль Пациентам с НАЖБП необходимо увеличение физической их потребления у пациентов с НАЖБП .
темпе, плавание, езда на велосипеде). Регулярная физическая активность позволяет добиться редукции активности. Показаны умеренные аэробные нагрузки длительностью 150–200 минут в неделю (ходьба в среднем плазме крови, а также уменьшения инсулинорезистентности [14, 15]. Помимо аэробных, силовые тренировки также висцерального ожирения, уменьшения уровня триглицеридов и концентрации свободных жирных кислот в картины печени [15, 16].Наилучший эффект при успешно позволяют добиться регресса массы тела и улучшения гистологической упражнениями. Согласно результатам небольшого
рандомизированного исследования, включившего в себя терапии НАЖБП достигается при комбинировании гипокалорийной диеты с физическими гипокалорийной диеты, систематических аэробных физических упражнениях (тренировки 3 раза 31 пациента с НАСГ, при соблюдении в течение 4 недель картины, а также снижение степени висцерального ожирения в неделю, длительностью 45–60 минут каждая) у пациентов через год было выявлено значительное улучшение гистологической крови .Актуальность включения в (на 12%), уменьшение уровня триглицеридов в печени (на 21%) и свободных жирных кислот в плазме еще не проведено
проспективных работ в диетотерапию пациентов с НАЖБП омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) остается дискутабельной. На сегодняшний день регрессии стеатоза печени, хотя гистологически подтвержденных данных к настоящему этом направлении, однако метаанализ 9 ретроспективных исследований (335 пациентов) показал, что добавление в рацион омега-3 ПНЖК способствует рацион приводит к снижению общей смертности, в том числе моменту получено не было . Тем не менее, в другом метаанализе, включившем 11 РКИ (39 044 пациента), было продемонстрировано, что включение омега-3 ПНЖК в в рацион омега-3 ПНЖК представляется значимым в рамках и от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий . Таким образом, в условиях отсутствия идеальной терапии включение исследованиях было показано, что регулярное употребление кофе ведет к диетотерапии пациентов с НАЖБП.
В крупных ретроспективных болезнью печени и хроническим гепатитом С снижению риска развития фиброза печени у лиц с алкогольной с НАЖБП . Более того, в последнем метаанализе было показано, что риск развития [20, 21]. Недавнее проспективное кросс-секционное исследование свидетельствует об аналогичном положительном эффекте у пациентов кофеинсодержащих продуктов и декофеинизированного кофе подобных НАЖБП значительно ниже у лиц, регулярно употребляющих кофе (ОШ 0,71; 95% ДИ, 0,60–0,85) . При употреблении других ни один из исследованных при НАЖБП закономерностей обнаружено не было.
Фармакотерапия
В настоящее время каких-либо лекарственных средств в международных рекомендациях. Применяемые на сегодняшний лекарственных препаратов не показал достаточной эффективности и/или безопасности, что объясняет отсутствие с целью снижения массы тела, редукции инсулинорезистентности и день препараты в рамках терапии НАЖБП чаще всего назначаются изучению заболеваний печени (European Association for уменьшения степени повреждения печени.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по the Study of Diabetes, EASD), Европейской ассоциации по the Study of the Liver, EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for пациентам с НАСГ, особенно лицам с выраженным фиброзом печени изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO), фармакотерапия должна назначаться (сахарный диабет, метаболический синдром, устойчивое повышение АЛТ), также может потребоваться назначение фармакотерапии .(≥ F2). Пациентам с менее выраженной формой НАЖБП, однако с наличием маркеров, способствующих прогрессии заболевания для снижения массы тела у пациентов
Препараты, снижающие массу тела
В настоящее время наиболее изученным препаратом всасывания жиров в тонкой кишке примерно с НАЖБП является орлистат. Препарат ингибирует желудочную и панкреатическую липазы, что способствует уменьшению кг/м, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Пилотные исследования на на 30%. Показанием к его применению является индекс массы тела (ИМТ) не менее 30 орлистата показали сопоставимую эффективность препарата с когорте пациентов с НАЖБП продемонстрировали обнадеживающие результаты, однако крупные РКИ массы тела, в популяции пациентов с НАЖБП еще плацебо в рамках снижения массы тела [24, 25]. Эффективность других препаратов, направленных на снижение Одним из звеньев патогенеза НАЖБП является не исследована.
Препараты с антиоксидантной активностью
назначение пациентам препаратов с антиоксидантной активностью. Наиболее изученными в оксидативный стресс и перекисное окисление липидов. В связи с этим логичным представляется Препараты, направленные на коррекцию инсулинорезистентностирамках терапии НАЖБП являются витамины Е и С.
использования ряда гипогликемических средств, влияющих на инсулинорезистентность: бигуанидов (метформин) и тиазолидиндионов (пиоглитазон). Все вышеперечисленные классы
Прямая взаимосвязь между гиперинсулинемией и развитием НАЖБП обуславливает целесообразность комплексной терапии НАЖБП. Однако, безусловно, каждая группа лекарственных средств имеет как препаратов в ряде клинических исследований оправдали свое назначение в было показано, что метформин снижает инсулинорезистентность, выраженность стеатоза печени свои положительные, так и отрицательные стороны.
В пилотных исследованиях НАСГ оказались неудовлетворительными в отношении воспалительных и гепатомегалию у пациентов с НАЖБП. Однако отдаленные результаты терапии метформином при применение этого препарата в рамках лечения и фибротических изменений в печени и в настоящее время оправдано у пациентов с сахарным диабетом НАЖБП не рассматривается [31, 32]. Тем не менее применение этого препарата у пациентов с СД ассоциировано со (СД) 2-го типа, который в 50% случаев выявляется у пациентов с НАЖБП. Более того, в метаанализе было показано, что применение метформина Применение тиазолидиндионов ассоциировано с целым спектром статистически значимой регрессией риска развития гепатоцеллюлярной тканей к инсулину, уменьшение уровня триглицеридов, повышение экспрессии транспортеров
глюкозы. По данным нескольких РКИ, проведенных к настоящему метаболических изменений, включая повышение чувствительности жировой, мышечной и печеночной в дозе 30–45 мг/сут приводила к регрессу синдрома цитолиза, стеатоза и инсулинорезистентности, а также к нормализации гистологической картины времени, терапия пиоглитазоном у пациентов с НАЖБП с периодом проспективного наблюдения 18 месяцев подтвердило стабильные отдаленные по сравнению с плацебо [27, 34–36]. Недавно завершенное РКИ мг/сут у пациентов с НАСГ, выражающиеся в нормализации гистологических маркеров заболевания результаты терапии пиоглитазоном в дозе 45 Около 70% пациентов с НАЖБП страдают артериальной гипертензией (АГ) . Предполагается, что фармакологическое влияние .
Антигипертензивные препараты
печени у пациентов с НАЖБП. Звездчатые клетки печени (клетки Ито), участвующие в процессе на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) может оказывать благоприятное воздействие на состояние Ито, могут оказывать антифибротический эффект. Блокировка РАС приводит к регрессии процесса фиброгенеза, обладают РАС для предотвращения апоптоза, поэтому препараты, индуцирующие апоптоз клеток II — телмисартан и валсартан снижают уровень печеночных трансаминаз и повышают фиброгенеза в экспериментальных моделях [39, 40]. Блокаторы рецепторов ангиотензина пациентов с НАСГ. Кроме того, терапия телмисартаном существенно снижает гистологическую активность НАСГ и проявления уровень чувствительности тканей к инсулину у в популяции пациентов с НАЖБП в настоящий момент нет.фиброза . Крупных РКИ с применением этих препаратов у пациентов с НАЖБП является важным звеном терапии, так как снижает
Гиполипидемические препараты
Коррекция липидного профиля смертность. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, Европейской ассоциации по риск развития сердечно-сосудистой патологии и ассоциированную с ней использованы в рамках терапии НАЖБП для коррекции ассоциированной дислипидемии изучению диабета, Европейской ассоциации по изучению ожирения, статины могут быть не оказывают положительного или отрицательного влияния на состояние печени и снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При этом статины — эзетимиб — продемонстрировало обнадеживающие результаты в экспериментальных моделях, а также в пилотном клиническом исследовании .
Другое гиполипидемическое средство [42, 43]. Однако в недавно завершенном РКИ эффективность эзетимиба в регрессе с участием 24 пациентов с НАЖБП с плацебо .Цитопротективные препаратыС целью уменьшения синдрома цитолиза и стеатоза оказалась сопоставимой компонента в рамках
терапии НАЖБП используются
цитопротекторы различного действия.степени повреждения печени и регресса иммуновоспалительного синтез активных форм кислорода. Помимо этого, препарат in vitro снижает активность звездчатых
Пентоксифиллин — цитопротектор, ингибирующий синтез провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, тем самым уменьшая эффекте . В проведенных клинических исследованиях на небольших когортах пациентов с клеток печени, что может свидетельствовать о его антифибротическом уровней АСТ и АЛТ, а также к регрессу стеатоза и НАЖБП было показано, что терапия пентоксифиллином приводит к уменьшению Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является эффективным цито- и гепатопротектором. На сегодняшний день расшифрованы различные эффекты УДХК, являющиеся базисом для баллонной дистрофии гепатоцитов [46, 47].
различными формами НАЖБП. УДХК обладает цитопротективным, антиапоптическим, иммуномодулирующим и антифибротическим эффектами [48–50].Цитопротективный эффект определяется применения данного препарата у пациентов с плазмолеммы, делая ее устойчивей по отношению к
повреждающим факторам (гидрофобные желчные кислоты, токсические продукты метаболизма способностью УДХК встраиваться в фосфолипидный слой митохондриального пути апоптоза, за счет блокировки высвобождения митохондиального цитохрома С в цитозоль этанола). Антиапоптический эффект УДХК связан с угнетением основано на снижении синтеза ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6; ФНО-α, ИФН-γ). В ряде экспериментальных клетки и последующего образования апоптосомы . Иммуномодулирующее действие УДХК антифибротический эффект УДХК, однако более точные механизмы данных процессов продолжают обсуждаться [48, 52].моделей были также установлены антиоксидантный и широкой доказательной базой при терапии НАСГ среди других гепатопротекторных
На текущий момент УДХК обладает самой препаратами; всего 1160 пациентов) продемонстрировал, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в препаратов (табл. 1) . Систематический обзор 12 РКИ (7 исследований — монотерапия УДХК, 5 — комбинация с другими и фиброза в двух. В свою очередь все 5 исследований, в которых оценивалась 5 исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза функциональных печеночных показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение доз УДХК (28–30 мг/кг) при НАСГ способствует уменьшению прогрессирования фиброза печени в динамике и некровоспаления по данным гистологии . Важно отметить, что применение высоких на фармацевтическом рынке УДХК представлена большим разнообразием коммерческих препаратов. Оптимальным лекарственным препаратом (рис.) .
К настоящему времени г. Другие лекарственные средства, содержащие УДХК, являются аналогами и могут иметь различия как в профиле УДХК является Урсофальк®, который производится в (ИМТ > 40 кг/м2). В рамках лечения Германии с 1979 Урсофальк при НАСГ: 13–15 мг на 1 кг массы тела в сутки, на три приема. Длительность лечения 6–12 месяцев и эффективности, так и безопасности . Схема приема препарата до 25–30 мг на кг массы тела в сутки.более. При хорошей переносимости дозу можно увеличить препаратов (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, силибинин, цинарин), однако убедительных данных о долгосрочном положительном
влиянии этих веществ В единичных исследованиях, преимущественно неконтролируемых, была показана умеренная эффективность других цитопротекторных и НАСГ в настоящее время не получено [55–59].на течение и гистологическую картину НАЖБП важной роли синдрома избыточного бактериального роста
(СИБР) в развитии НАЖБП
ПребиотикиВ свете признания развитие СИБР и корректировать развивающуюся эндотоксемию. В качестве таких препаратов, способных положительно влиять значимым компонентом лечения должны выступать препараты, потенциально способные профилактировать на течение НАСГ показано в клинических исследованиях, в том числе на состояние микробиоценоза кишечника, традиционно выступают пребиотики. Положительное влияние пребиотиков продемонстрировано выраженное положительное влияние пищевых волокон на состав кишечной и на фиброгенез печени [50, 60]. На животных моделях Известно, что нерастворимые пищевые волокна, помимо пробиотической активности, своих сорбционных свойств, также обладают цитопротекторной активностью и способны микрофлоры и метаболические
показатели (уровень глюкозы, липидов крови) при НАСГ [61, 62].снижать проницаемость кишечной стенки и, как следствие, корректировать эндотоксемию . Из всех существующих на сегодняшний день нормализовывать пассаж кишечного содержимого, что потенциально способно основе оболочку семян подорожника, обладает всем необходимым комплексом свойств [64, 65]. Официально зарегистрированным лекарственным пищевых волокон только псиллиум, имеющий в своей Мукофальк. Благодаря разнородности входящих в его состав фракций возникает возможность средством на основе псиллиума сегодня является цитопротекция (гель-фракция В), стимуляция развития нормофлоры кишечника (фракция С), что удовлетворяет задачам лечения НАСГ с разнонаправленного действия: улучшение транзита пищевого химуса (фракция А), сорбция токсинов и препарата отечественными учеными возможность энтеросорбции токсинов и микроорганизмов подтверждена учетом наличия СИБР . Немаловажно, что для этого лечения НАЖБП представлен в табл. 2.При неэффективности консервативных
и экспериментально .disease: an update on Неалкогольная жировая болезнь
Хирургическое лечение ожирения
печени (НАЖБП) — одно из наиболее the psyllium seed husk and the metabolic syndrome // J. Clin. Gastroenterol. 2010; 44 (Suppl 1): S58–60.• Lassailly G., Caiazzo R., Buob D. et al. Bariatric surgery reduces features of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients // Gastroenterology. 2015; 149: 377–388.• Charlton M. R., Burns J. M., Pederson R. A. et al. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States // Gastroenterology. 2011; 141: 1249–1253.• Yalamanchili K., Saadeh S., Klintman G. B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease after liver transplantation for cryptogenic НАЖБП применение бариатрических хирургических вмешательств положительно влияет на морфоструктурные компоненты заболевания, приводя к регрессу гистологических признаков НАСГ у 85% пациентов и фиброза печени у 34% .
Трансплантация печени
Согласно прогнозам, к 2020 г. НАЖБП будет занимать первое место в структуре причинных факторов развития цирроза печени, опередив вирусный гепатит С и алкогольную болезнь печени . Соответственно, эти лица будут кандидатами для проведения трансплантации печени. С учетом коморбидного фона у пациентов с НАЖБП уровень смертности в первый месяц после операции значительно превышает данный показатель при циррозах печени другой этиологии. Более того, у лиц с циррозом печени в исходе НАЖБП отмечается повышенный риск других осложнений трансплантации печени, таких как сепсис, отторжение трансплантата и развитие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы .
Перспективы лечения
В настоящее время большое количество новых молекул, направленных на терапию НАЖБП, проходит клинические исследования. Преимущественно это препараты с противовоспалительным и антифибротическим эффектом, а также молекулы, снижающие инсулинорезистентность. На ранних этапах изучения многие из перспективных препаратов показали весьма обнадеживающие результаты, однако к настоящему времени ни один из них не дошел до III фазы клинических исследований [74, 75].
Агонисты фарнезоидного Х-рецептора (фаза IIb)
Агонисты PPAR-α/δ (фаза IIb)
Первый агонист PPAR-α/δ — GFT505 — в доклинических исследованиях продемонстрировал способность к регрессу стеатоза, компенсации инсулинорезистентности и улучшению функции митохондрий . В крупном РКИ (274 пациента с НАСГ) терапия препаратом у части пациентов приводила к значительному улучшению гистологической картины . Дальнейшие исследования препарата у пациентов с НАЖБП продолжаются.
Ингибиторы C-C рецептора хемокина 2 (CCR2) и 5 (CCR5) (фаза IIb)
C-C рецепторы экспрессируются на различных иммунокомпетентных клетках, включая моноциты, макрофаги и клетки Купфера. Препарат сенекривирок* — двойной ингибитор CCR2 и CCR5, разработанный для лечения ВИЧ, в экспериментальных моделях продемонстрировал способность к индукции гистологического улучшения стеатоза и фиброза печени. Первые клинические исследования препарата у пациентов с НАСГ уже инициированы [80, 81].
Ингибиторы НАДФH-оксидазы (доклинические исследования)
НАДФH-оксидазы экпрессируются в звездчатых клетках печени и играют значимую роль в индукции воспаления и фиброгенеза. Гиперэкспрессия данного ферментного комплекса (преимущественно 1-го и 4-го типа) наблюдается у пациентов с НАСГ и циррозом печени. В доклинических исследованиях GKT137831 — селективный ингибиторы НАДФH-оксидазы 1-го и 4-го типа — продемонстрировал свою эффективность в регрессии некровоспаления и фиброза у животных . В ближайшее время ожидается инициация первых этапов клинического исследования Обзор перечисленных методов методов лечения ожирения (диетотерапия и физические
нагрузки) следует рассмотреть актуальность
применения бариатрических хирургических вмешательств (резекция желудка с формированием анастомоза по
Ру, бандажирование желудка, рукавная гастропластика, желудочное шунтирование (Sleeve), билиопанкреатическое шунтирование). В современной клинической практике данные методы уже достаточно изучены и продемонстрировали свою
эффективность, однако остаются альтернативными и главным образом используются у лиц с морбидным ожирением adults // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274–285.
• Lazo M., Hernaez R., Eberhardt M. S., Bonekamp S., Kamel I., Guallar E., Koteish A., Brancati F. L., Clark J. M. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States: the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994 // Am J Epidemiol. 2013; 178: 38–45.
• Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M., Valla D. C., Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe. A Review of available epidemiological data. European Association for the Study of the Liver 2013 // J Hepatol. 2013; 58: 593–608.
• Park S., Jeon W. K., Kim S. H. et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease among Korean adults // J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: 138–143.
• Fan J. G., Farrell G. C. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China // J Hepatol. 2009; 50: 204–210.
• Hashimoto E., Tokushigie K. Prevalence, gender, ethnic variation, and prognosis of NASH // J Gastroenterol. 2011; 46: 63–69.
• Wong V. W., Chu W. C., Wong G. L. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography // Gut. 2012 Mar; 61 : 409–415.
• Clemente M. G., Mandato C., Poeta M., Vajro P. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issues, and future research directions // World J Gastroenterol. 2016; 22 : 8078–8093.
• Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // РЖГГК. 2015; 6: 31–41.
• European Association for the Study of the Liver (EASL). European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2016 Jun; 64 : 1388–1402.
• Ouyang X., Cirillo P., Sautin Y. et al. Fructose consumption as a risk factor for nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2008; 48: 993–999.
• Ismail I., Keating S. E., Baker M. K., Johnson N. A. A systematic review and meta-analysis of the effect of aerobic vs. resistance exercise training on visceral fat // Obes Rev. 2012; 13 : 68–91.
• Houghton D., Thoma C., Hallsworth K. et al. Exercise Reduces Liver Lipids and Visceral Adiposity in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis in a Randomized Controlled Trial // Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Aug 10. [Epub ahead of print].
• Hallsworth K., Fattakova G., Hollingsworth K. G. et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in nonalcoholic fatty liver disease independent of weight loss // Gut. 2011; 60: 1278–1283.
• Johnson N. A., Sachinwalla T., Walton D. W. et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss // Hepatology. 2009; 50: 1105–1112.
• Parker H. M., Johnson N. A., Burdon C. A. et al. Omega-3 supplementation and nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis // J Hepatol. 2012; 56: 944–951.
• Marik P. E., Varon J. Omega-3 supplements and the risk of cardiovascular events: A systematic review // Clin Card. 2009; 32: 365–372.
• Klatsky A. L., Armstrong M. A. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis // Am J Epidemiol. 1992; 136: 1248–1257.
этого препарата у пациентов с патологий печени .Литература• Torres D. M., Harrison S. A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and
Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / Edited by M. Feldman, L. S. Friedman, L. J. Brandt. 10 th ed. 2015.• Younossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016; 64 : 73–84.
• Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in print].• Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazoswky E. et al. A double-blind randomized placebo
controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 639–644.• Harrison S. A., Brunt E. M., Fecht W. J. et al. Orlistat for overweight
subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized prospective trial // Hepatology. 2009; 49: 80–86.• Harrison S. A., Torgenson S., Hayashi P. et al. Vitamin E and
vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am J Gastroenterol. 2003; 98: 2485–2490.• Sanyal A. J., Chalasani N., Kowdley K. V. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for
nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. 2010; 362 : 1675–1685.• Miller E. R., Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R. A., Appel L. J., Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E
supplementation may increase all-cause mortality // Ann Intern Med. 2005; 142: 37–46.• Lippman S. M., Klein E. A., Goodman P. J., Lucia M. S., Thompson I. M., Ford L. G. et al. Effect of selenium
and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. 2009; 301: 39–51.• Schurks M., Glynn R. J., Rist P. M., Tzourio C., Kurth T. Effects of vitamin
E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2010; 341: c5702.• Nair S., Diehl A. M., Wiseman M., Farr G. H., Perrillo R. P. Metformin in the
treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 23–28.• Haukeland J. W., Konopski Z., Eggesbo H. B. et al. Metformin in patients
with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, controlled trial // Scand J Gastroenterol. 2009; 44: 853–860.• Zhang Z. J., Zheng Z. J., Shi R., Su Q., Jiang Q., Kip K. E. Metformin for liver
cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : 2347–2353.• Belfort R., Harrison S. A., Brown K., Darland C., Finch J. et al. A placebo-controlled trial of
pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. 2006; 355: 2297–2307.• Ratziu V., Giral P., Jacqueminet S., Charlotte F., Hartemann et al. Rosiglitazone for nonalcoholic
steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial // Gastroenterology. 2008; 135: 100–110.• Aithal G. P., Thomas J. A., Kaye P. V. et al. Randomized, placebo controlled trial
of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterology. 2008; 135: 1176–1184.• Cusi K., Orsak B., Bril F. et al. Long-Term Pioglitazone Treatment
for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial // Ann Intern Med. 2016; 165 : 305–315.• Marchesini G., Bugianesi E, Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic
syndrome // Hepatology. 2003; 37: 917–923.• Bataller R., Sancho-Bru P., Gines P., Lora J. M., Al-Garawi A., Sole M. et al. Activated human hepatic
stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology. 2003; 125: 117–125.• Paschos P., Tziomalos K. Nonalcoholic fatty liver
disease and the renin-angiotensin system: implications for treatment // World J Hepatol. 2012; 4: 327–331.• Georgescu E. F., Ionescu R., Niculescu M., Mogoanta L., Vancica L. Angiotensin-receptor blockers as
therapy for mild-to-moderate hypertension-associated non-alcoholic steatohepatitis // World J Gastroenterol. 2009; 15: 942–954.• Nozaki Y., Fujita K., Yoneda M. et al. Long-term combination therapy
of ezetimibe and acarbose for nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2009; 51: 548–556.• Park H., Shima T., Yamaguchi K. et al. Efficacy of long-term ezetimibe therapy
in patients with nonalcoholic fatty liver • Freedman N. D., Everhart J. E. et al Coffee intake is associated
with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology. 2009; 50: 5, 1360–1369.• Zelber-Sagi S., Salomone F., Webb M. et al. Coffee consumption and nonalcoholic fatty liver onset: a prospective study
in the general population // Transl Res. 2015; 165 : 428–436.• Wijarnpreecha K., Thongprayoon C., Ungprasert P. Coffee consumption and risk of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016, Nov 7. [Epub ahead of • Zein C. O., Yerian L. M., Gogate P. et al. Pentoxyfylline improves nonalcoholic
steatohepatitis: A randomized placebo-controlled trial // Hepatology. 2011; 54: 1610–1619.• Van Wagner L. B., Koppe S. W., Brunt E. M. et al. Pentoxyfylline for the
treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A randomized controlled trial // Ann Hepatol. 2011; 10: 277–286.• Mas N., Tasci I., Comert B., Ocal R., Mas M. R. Ursodeoxycholic acid treatment
improves hepatocyte ultrastructure in rat liver fibrosis // World J Gastroenterol. 2008 21; 14 : 1108–1111.• Морозов С. В., Кучерявый Ю. А. Гепатопротекторы в клинической
практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М.: 4 ТЕ Арт, 2011.• Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. и соавт. Эффективность и переносимость
урсодезоксихолиевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой у больных неалкогольным стеатогепатитом // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатологии. 2012; 2: 3–12.• Amaral J. D., Viana R. J., Ramalho R. M. et al. Bile acids: regulation of apoptosis
by ursodeoxycholic acid // Journal of Lipid Research. 2009; 50 : 1721–1734.• Lukivskaya O., Zavodnik L., Knas M., Buko V. Antioxidant mechanism of
hepatoprotection by ursodeoxycholic acid in experimental alcoholic steatohepatitis // Advances in Medical Sciences. 2006; 51: 54–59• Xiang Z., Chen Y. P., Ma K. F. et al. The role of
ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013; 13: 140.• Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F. et al. A randomized controlled
trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J Hepatol. 2011; 54 : 1011–1019.• Gonciarz Z., Besser P., Lelek E., Gundermann K.-J., Johannes K.-J. Randomised placebo-controlled doubleblind trial
on essential phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes // Med Chir Dig. 1988; 17 : 61–65.• Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л., Марченко Н. В. Применение S-аденозилметионина в терапии
больных неалкогольным стеатогепатитом // КПГГ. 2010; 1: 3–10.• Андреев Д. Н. Новые походы к
лечению неалкогольного стеатогепатита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; 8: 102–104.• Cacciapuoti F., Scognamiglio A., Palumbo R., Forte R., Cacciapuoti F. Silymarin in non
alcoholic fatty liver disease // World J Hepatol. 2013; 5: 109–113.• Solhi H., Ghahremani R., Kazemifar A. M., Hoseini Yazdi Z. Silymarin in treatment
of non-alcoholic steatohepatitis: A randomized clinical trial // Caspian J Intern Med. 2014; 5: 9–12.• Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. и соавт. Влияние урсодезокси холевой
кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой на биохимические показатели крови больных неалкогольным стеатогепатитом // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2013; 1: 37–51.• Solga S. F., Diehl A. Non-alcoholic fatty liver
disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics // J. Hepatol. 2003; 38: 681–687.• Parnell J. A., Raman M., Rioux K. P., Reimer R. A. The potential role
of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance // Liver Int. 2012; 32: 701–711.• Ардатская М. Д. Клиническое применение пищевых
волокон: Методическое пособие. М.: 4 ТЕ Арт, 2010.• Marlett J. A., Fischer M. H. The active fraction
of psyllium seed husk // Proc. Nutr. Soc. 2003; 62 : 207–209.• Полевая Е. В., Вахитов Т. Я., Ситкин С. И. Энтеросорбционные свойства псиллиума
(Мукофалька) и возможные механизмы его действия при кишечных инфекциях // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2011; 2: 35–39.• Fischer M. H., Yu N., Gray G. R. et al. The gel-forming polysaccharide of
psyllium husk (Plantago ovata Forsk) // Carbohydr. Res. 2004; 339 : 2009–2017.• Giacosa A., Rondanelli M. The right fiber
for the right disease // J Gastroenterol. 2011; 46: 101–107.• Loomba R., Sirlin C. B., Ang B. et al. Ezetimibe for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: assessment by novel magnetic resonance imaging
and magnetic resonance elastography in a randomized trial (MOZART trial) // Hepatology. 2015, Apr; 61 : 1239–1250.• Romanelli R. G., Caligiuri A., Carloni V. et al. Effect of pentoxifylline
on the degradation of procollagen type I produced by human hepatic stellate cells in response
to transforming growth factor-beta 1 // Br J Pharmacol. 1997 Nov; 122 : 1047–1054.cirrhosis or nonalcoholic fatty liver disease // Liver Transplant. 2010; 16: 431–439.• Wang X., Li J., Riaz D. R. et al. Outcomes of liver
transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12 : 394–402.• Spitzer A. L., Lao O. B., Dick A. A. et al. The biopsied donor
liver: incorporating macrosteatosis into high-risk donor assessment // Liver Transpl. 2010; 16 : 874–884.• Dutkowski P., Schlegel A., Slankamenac K. et al. The use of
fatty liver grafts in modern allocation systems: risk assessment by the balance of risk (BAR) // Score. 2012; 256 : 861–868.• Oh H., Jun D. W., Saeed W. K., Nguyen M. H. Non-alcoholic fatty liver
diseases: update on the challenge of diagnosis and treatment // Clin Mol Hepatol. 2016; 22 : 327–335.• Dajani A., Abu Hammour A. Treatment of nonalcoholic
fatty liver disease: Where do we stand? an overview // Saudi J Gastroenterol. 2016; 22 : 91–105.• Neuschwander-Tetri B. A., Loomba R., Sanyal A. J. et al. Farnesoid X nuclear
receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2015; 385 : 956–965.• Fang S., Suh J. M., Reilly S. M. et al. Intestinal FXR agonism
promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance // Nat Med. 2015; 21 : 159–165.• Staels B., Rubenstrunk A., Noel B. et al. Hepatoprotective effects of
the dual peroxisome карциномы (ОШ 0,38; 95% ДИ: 24–0,59, p < 0,0010) .proliferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2013; 58 : 1941–1952.
• Ratziu V., Harrison S. A., Francque S. M., Bedossa P., Serfaty L., Romero-Gomez M. et al. An international, phase 2 randomized controlled trial of the dual PPAR α-δ agonist GFT505 in adult patients with NASH // Hepatology. 2015; 62 (Suppl 1): 262 A–263 A.
• Lefebvre E., Gottwald M., Lasseter K. et al. Pharmacokinetics, Safety, and CCR2/CCR5 Antagonist Activity of Cenicriviroc in Participants With Mild or Moderate Hepatic Impairment // Clin Transl Sci. 2016; 9 : 139–148.
• Friedman S., Sanyal A., Goodman Z. et al. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2 b study design // Contemp Clin Trials. 2016; 47: 356–365.
• Aoyama T., Paik Y. H., Watanabe S. et al. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in experimental liver fibrosis: GKT137831 as a novel potential therapeutic agent // Hepatology. 2012; 56 : 2316–2327.
• Teixeira G., Szyndralewiez C., Molango S. et al. Therapeutic potential of NADPH oxidase 1/4 inhibitors // Br J Pharmacol. 2016. [Epub ahead of print].
Д. Н. Андреев, кандидат медицинских наук
Д. Т. Дичева, кандидат медицинских наук
Е. И. Кузнецова
И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
Cпасибо, ваши данные приняты. Не забудьте подтвердить подписку, в письме, которое вы получите на почту.
Специализация Акушер-гинеколог Аллерголог Гастроэнтеролог Гематолог Гепатолог Дермато-венеролог Кардиолог Невролог Нейрохирург Инфекционист Онколог Отоларинголог Офтальмолог Педиатр Психиатр Пульмонолог Проктолог Ревматолог Рентгенолог и радиолог Терапевт и врач общей практики Уролог Фтизиатр Хирург Эндокринолог Другое