Значение иммунохимического анализа в диагностике парапротеинемий
Моноклональные иммуноглобулины и(или) их фрагменты являются маркерами миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, секретирующих В-клеточных лимфом, AL-амилоидоза и других лимфопролиферативных заболеваний. Выявление моноклональной секреции — одна из немаловажных компонент при диагностике этих состояний. Однако выявление парапротеина само по себе не равнозначно диагнозу В-лимфопролиферативного заболевания, а тем более не обусловливает назначение специального лечения.
С широким распространением иммунохимической диагностики, особенно высокоразрешающего электрофореза, стало ясно, что у 50—60 % пациентов с моноклональной гаммапатией в момент ее выявления отсутствуют какие-либо признаки В-клеточной опухоли. Это состояние принято обозначать как моноклональную гаммапатию неопределенного значения — МГНЗ (MGUS — Monoclonal Gammopathy of Undetermained Significance). МГНЗ характеризуется клинико-лабораторными признаками, в том числе иммунохимическими.
В частности, уровень парапротеина в сыворотке крови, как правило, ниже 35 г/л для IgG и 20 г/л для IgA и IgM, причем, что очень важно, уровень секреции стабилен в динамике, а продукция белка Бенс-Джонса отсутствует или крайне незначительна — менее 1 г в сутки.
При длительном наблюдении за больными установлено, что через 25 лет приблизительно у 40 % из них развиваются миелома, макроглобулинемия и другие родственные им заболевания. Интервал между выявлением парапротеина и развитием клинической картины заболевания составляет от 2 до 29 лет (в среднем 8,5—10,5 года при разных нозологических формах). В большинстве случаев (73 %) МГНЗ связана с продукцией моноклонального IgG. IgA найден в 11 %, IgM — в 14 % случаев.
У 14 % пациентов с моноклональной секрецией IgG клинические проявления возникли через 10 лет, у 29 % — через 20 лет наблюдения, с секрецией IgA — у 18 и 37 % соответственно. При секреции парапротеина класса М в 23 % случаев заболевание проявилось через 10 лет и в 52 % — через 20 лет.
Не существует каких-либо признаков, на основании которых в момент выявления МГНЗ можно было бы установить прогноз для каждого больного, поэтому всех пациентов относят к группе риска, подлежащей постоянному наблюдению. Появление значительной секреции белка Бенс-Джонса (более 1 г в сутки), нарастание уровня сывороточного парапротеина в динамике, угнетение синтеза нормальных иммуноглобулинов являются признаками развития злокачественного процесса.
Частоту повторных исследований определяют индивидуально, но в первое время их проводят не реже одного раза в 3 мес, тем более что иммунохимическое исследование абсолютно безопасно для пациента и относительно недорого.
Уровень секреции парапротеинов является одним из критериев при определении стадии миеломной болезни, поскольку позволяет оценить опухолевую массу по секреции маркерного белка. Это справедливо не для всех случаев миеломной болезни, особенно для миеломы Бенс-Джонса и D-миеломы, когда секреция может оставаться на следовом уровне даже при значительной массе опухоли.
Изменение уровня парапротеина в ходе лечения миеломы — один из ключевых моментов при оценке эффективности цитостатической терапии.
Помимо опухолевой секреции, иммунохимическое исследование позволяет охарактеризовать тип и степень протеинурии, а также определить уровень секреции поликлональных иммуноглобулинов, что помогает выявить сопутствующую нефропатию и гуморальный иммунодефицит, а также принять меры для предотвращения связанных с ними осложнений.
При некоторых заболеваниях наличие парапротеина имеет прогностическое значение. Например, парциальная красноклеточная аплазия костного мозга в присутствии моноклонального IgG протекает, как правило, более благоприятно.
Как часто встречается данное заболевание?
Данные о заболеваемости и распространённости ПП противоречивы, поскольку её выявляемость осложнена недостаточным уровнем информированности врачей поликлинического звена. Распространенность моноклональной гаммапатии составляет приблизительно 1% у лиц старше 50 лет и увеличивается до 3% в возрасте старше 70 лет. Среди пациентов с хронической полинейропатией неясного генеза моноклональная гаммапатия выявляется в 10–30% случаев.
Какие болезни могут быть связаны с парапротеинемией?
• Злокачественные болезни крови: плазмоцитома, множественная миелома, POEMS-синдром, макроглобулинемия Вальденстрема, неходжинская лимфома AL-амилоидоз и др.
• Моноклональная гаммапатия неопределенного значения*
• Криоглобулинемические васкулиты (в том числе, при гепатите С).
*моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ) - состояние, при котором имеет место секреция патологического иммуноглобулина (IgG, IgA, IgM), но клинических и параклинических признаков злокачественного заболевания крови или иных причин секреции при обследовании не выявляется. Пациенты с МГНЗ находятся в группе риска по развитию выше указанных злокачественных заболеваний крови и требуют наблюдения в динамике.Какие симптомы беспокоят пациента с парапротеинемической полинейропатией (ПП)?
В зависимости от того, какие нервные волокна в большей степени вовлекаются в патологический процесс, возникают следующие жалобы:
• чувствительные симптомы: пациента беспокоят онемение, покалывание, жжение, «ползанье мурашек» в кистях и/или стопах; неустойчивость при ходьбе, усиливающаяся в темноте и при закрывании глаз;
Есть ли особенности течения, клинической и параклинической картины при парапротеинемической полинейропатии (ПП)?• при общем осмотре может выявляться сухость кожи, трещины, язвы, гиперпигментация
• в общем анализе крови обращает внимание повышенный уровень тромбоцитов и/или полицитемия, анемия, увеличение СОЭ
• в биохимическом анализе крови должны насторожить гиперкальциемия, увеличение креатинина и щелочной фосфатазы.
Чаще всего ПП протекает как обычная полинейропатия, по клинической картине и течению её невозможно отличить от токсической, диабетической полинейропатии или ХВДП.ЭНМГ-исследование выявляет поражение периферических нервов, позволяет определить характер повреждения, однако не способно отличить ПП от полинейропатии другого генеза.
Только лабораторное обследование с использованием высокоинформативных методов позволяет подтвердить или исключить ПП.
Какие обследования мне необходимо пройти, чтобы исключить парапротеинемическую полинейропатию (ПП)?
• Общий и неврологический осмотр, беседа с неврологом с анализом особенностей развития и течения заболевания позволят заподозрить "Полинейропатию (ПНП)"
• Общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на ВИЧ-инфекцию, гепатиты В и С назначаются всем пациентам с ПНП
• Если у невролога будут основания подозревать у Вас ПП, будут назначены специализированные лабораторные методы исследования:
• анализ крови - электрофорез белков сыворотки с иммунофиксацией с методом freelight
• анализ мочи - электрофорез белков мочи с определением патологического белка Бенс-Джонса (инструкция по сбору мочи на анализ)
• анализ крови на уровень антител к миелин-ассоциированному гликопротеину (МАГ)
• анализ крови на уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF);
• При необходимости будет назначена консультация онкогематолога, гепатолога, инфекционист
Все необходимое обследование вы можете пройти в цПНС ФГБНУ НЦН.Если у меня при обследовании подтвердится парапротеинемическая полинейропатия (ПП), у кого я должен лечиться - у невролога или у гематолога?
Это зависит от результатов обследования и выявленных изменений. Ниже представлена схема, которая дает представление о тактике ведения пациентов с ПП.
Какое лечение разработано при ПП?
Патогенетическая терапия:2. Симптоматическая терапия: коррекция нейропатического болевого синдрома противосудорожными препаратами (габапентин, прегабалин) и антидепрессантами (амитриптилин, дулоксетин).
3. Восстановительное лечение: кинезиотерапия, электростимуляция слабых мышц, чрескожная нейростимуляция, баланстерапия и др.
Каков прогноз при парапротеинемической полинейропатии (ПП)?
Прогноз для данной группы пациентов зависит от сроков постановки правильного диагноза, причин парапротеинении, ответа на патогенетическую терапию, а также от приверженности пациента к лечению.
Сотрудники центра заболеваний периферической нервной системы консультируют пациентов амбулаторно в рамках ОМС и на коммерческой основе.
ЗАПИСЬ НА ПРИЕМ И ЭНМГ/иЭМГ ПО МНОГОКАНАЛЬНОМУ ТЕЛЕФОНУ
Будьте здоровы!
Синонимы русские
Электрофоретическое разделение белков сыворотки крови, клинический электрофорез и иммунофиксация, скрининг болезни Рустицкого-Калера, скрининг миеломы, скрининг миеломатоза, скрининг ретикулоплазмоцитоза, скрининг генерализованной плазмоцитомы, М-градиент.
Синонимы английские
Serum protein electrophoresis, immunofixation electrophoresis, multiple myelomascreening, plasmacellscancerscreening, plasmacell myeloma screening, monoclonal gammopathy screening.
Метод исследования
Иммунофиксация.
Единицы измерения
Г/л (грамм на литр).
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
• Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Диагностика миеломной болезни проводится с помощью симбиоза двух методов исследования – клинического электрофореза и иммунофиксации – и заключается в выявлении присутствия парапротеина в сыворотке крови для его последующего типирования. С помощью данного исследования можно выявить не только миеломную болезнь, но и другие лимфопролиферативные заболевания, а также амилоидоз, полинейропатию, гемолитические анемии, криоглобулинемию, поражения почек.
Основным признаком данных заболеваний с точки зрения лабораторной диагностики является увеличение синтеза иммуноглобулина. Метод электрофореза позволяет разделить белки сыворотки крови и выделить иммуноглобулин – в результате расщепления он выделяется на фоне других белковых фракций в виде мигрирующей полосы. Этот иммуноглобулин называется парапротеином (также его называют моноклональным иммуноглобулином, М-пиком или М- градиентом). Именно он является онкомаркером при наличии у пациента гематоонкологических заболеваний.
Наличие множественной миеломы напрямую связано с пролиферацией плазмацитов, способных секретировать парапротеин или его фрагменты. На момент диагноза концентрация моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови чаще всего превышает 25 г/л. Контроль и наблюдение за изменением уровня концентрации парапротеина позволяет проводить мониторинг состояния пациента и оценку эффективности лечения миеломы. При наличии заболевания контрольные анализы для наблюдения за изменением уровня концентрации парапротеинана на фоне терапии должны проводиться каждые 3 месяца.
При миеломе парапротеин в сыворотке крови в 60 % случаев представлен IgG, 20 % приходится на IgA. Эти 20 % относятся к определению миеломы Бенс-Джонса – в этом случае необходимо также проконтролировать продукцию свободных легких цепей (каппа или лямбда) и их наличие в моче. Достаточно редко (в 2 – 4 % случаев) при наличии миеломы может также отмечаться присутствие биклонального парапротеина.
Лимфома, при которой активно продуцируется моноклональный IgM, называется макроглобулинемией Вальденстрема. При данном типе лимфомы опухолевые клетки диффузно распределяются в селезенке, костном мозге и лимфоузлах. Увеличивается вязкость крови и проявляется ряд клинических симптомов: слепота, спутанность сознания, склонность к кровоточивости, гипертензия, сердечная недостаточность – это связано с повышением концентрации моноклонального IgM до 30 г/л и более. При других типах лимфомконцентрация парапротеинов класса IgM обычно не превышает 30 г/л, хотя они и обнаруживаются у 20 % пациентов.
Помимо перечисленного, моноклональный парапротеин может быть обнаружен при некоторых неопухолевых заболеваниях. Это может быть эссенциальная криоглобулинемия, парапротеинемическая хроническая полинейропатия, холодовая гемолитическая анемия, АL-амилоидоз почек и внутренних органов, болезнь отложения легких цепей. Также парапротеин в сыворотке крови обнаруживается при болезни Кастелмана, POEMS-синдроме и микседематозном лишае.
В случае если парапротеинемия не прогрессирует во множественную миелому или другое заболевание в течение 5 лет, речь идёт о доброкачественной парапротеинемии. В этом случае концентрация парапротеина обычно ниже 3 г/л.
При выявлении парапротеинемии у пациентов моложе 50 лет необходимо проводить контрольные повторные обследования. Это связано с повышенным риском развития множественной миеломы. В случае обнаружения концентрации парапротеина выше 15 г/л необходимо провести ряд дополнительных исследований: электрофорез 24-часового образца мочи и иммунофиксация каждые 3-6 месяцев.
Для чего используется исследование?
• Диагностика причины клинической симптоматики (болей в спине, спонтанных переломов, частых бактериальных инфекций, полиневрита, гемолитической анемии, нефротического синдрома, кожной пурпуры, синдрома повышенного СОЭ, гиперкальциемии, амилоидоза внутренних органов, эндокринопатии, органомегалии).
• Мониторинг уровня концентрации парапротеинов при моноклональнойгаммапатии невыясненного значения.
• Оценка эффективности проводимой терапии при миеломе и других гаммапатиях.
Что означают результаты?
Референсные значения: парапротеина (IgG, A, M, каппа/лямбда) не обнаружено.
Парапротеин в сыворотке крови присутствует в случае наличия у пациента:
Отсутствие парапротеина в сыворотке крови позволяет практически полностью исключить вероятность диагноза "гаммапатия" (для подтверждения необходимо исключить присутствие белка Бенс-Джонса в моче).
Важные замечания
Интерпретация результатов исследования не является диагнозом и содержит информацию для лечащего врача для использования информации наряду с другими источниками (анамнеза, истории болезни, других исследований).
Также рекомендуется
[40-063] Клинический и биохимический анализ крови – основные показатели
Кто назначает исследование?
Онколог, терапевт, гематолог, нефролог, уролог.
Литература
Лапин С.В. Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. Издательство"Человек", СПб- 2010.
Tietz Clinical guide to laboratorytests. 4-th ed. Ed. Wu A.N.B.- USA,W.B Sounders Company, 2006,1798 p.
Conrad K, Schlosler W., Hiepe F., Fitzler M.J. Autoantibodies in Organ Specific Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference/ PABST, Dresden – 2011.
Conrad K, Schlosler W., Hiepe F., Fitzler M.J. Autoantibodies in Systemic Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference/ PABST, Dresden – 2007.
Gershvin ME, Meroni PL, Shoenfeld Y. Autoantibodies 2nd ed./ Elsevier Science – 2006.
Shoenfeld Y., Cervera R, Gershvin ME Diagnostic Criteriain Autoimmune Diseases / Human Press – 2008.