Микробиота кишечника и факторы питания как модуляторы слоя слизи при воспалительном заболевании кишечника<
Samuel Fernández-Tomé, et al.
Gut Microbiota and Dietary Factors as Modulators of the Mucus Layer in Inflammatory Bowel Disease
nt. J. Mol. Sci. 2021, , 10224
Прим. редактора о понятиях слизи ЖКТ, собственной пластинки и слизистой оболочки :
Толщина слоя слизи, ее состав и защитное действие изменяются в желудочно-кишечном тракте по всей его длине в результате дифференциальной выработки различных отдельных муцинов и динамического баланса между анаболическими (экспрессия, синтез и секреция из бокаловидных клеток) и катаболическими (физическая и протеолитическая деградация) процессами. В желудке и толстой кишке определяется самый толстый слой слизи, необходимый для того, чтобы обеспечить хорошую защиту от кислого субстрата (желудок) и микробиоты (толстая кишка). В тонком кишечнике – напротив, он самый тонкий, вероятно, чтобы не препятствовать усвоению питательных веществ.
Внутренний, прочно прикрепленный слой слизи, состоящий из мембраносвязанных муцинов, прилипает к апикальной стороне эпителиальных клеток и способствует образованию гликокаликса, полисахаридного матрикса, покрывающего поверхность эпителиальных клеток кишечника.
Растворимый, слабо прикрепленный наружный слой слизи, состоящий из секретируемых гелеобразующих муцинов, покрывает внутренний слой слизи. Этот растворимый слой способствует созданию и поддержанию баланса комменсальной микробиоты, которая противостоит потенциально патогенным бактериям.
Слизистая оболочка кишечника - основной интерфейс взаимодействия между содержимым кишечника, и системами всего организма. Слизистая оболочка, выстилающая все органы ЖКТ, отделяет внутреннюю среду организма от агрессивных факторов. Слизистая оболочка кишечника состоит всего из одного слоя эпителиальных клеток, но имеет огромную площадь – около 250 квадратных метров. Такая площадь получается за счет того, что слизистая собрана в складки. Продолжительность жизни клеток – всего от 24 до 72 часов, то есть они постоянно обновляются. Слизистая лежит на особой «подложке» из соединительной ткани, в которой проходят нервы и кровеносные сосуды. Первый уровень защиты, которую обеспечивает внутренняя оболочка кишечника, – это выработка защитной слизи. Ее производят так называемые бокаловидные клетки. Слизь обволакивает пищевой комок, чтобы он не травмировал стенки желудка или кишечника. Если же повреждение произошло, то слизь заполняет рану, ускоряя ее заживление. Важной составляющей этого защитного поверхностного слоя являются кишечные бактерии, которые также участвуют в защите организма. Другой важный рубеж защиты – это плотные контакты между клетками слизистой…
На рисунке: Некоторые физические, биохимические и иммунные элементы слизистого барьера кишечника.
Резюме
Гомеостаз слизистой оболочки является жизненно важным признаком иммунной системы кишечника . Одним из критических факторов развития ВЗК является неспособность поддерживать адекватный баланс между ответом на патогены и толерантностью к комменсальным микроорганизмам и полезным антигенам просвета [23,24]. В условиях дисфункции кишечного барьера, как это происходит при ВЗК, гомеостатическое равновесие теряется [25,26]. ВЗК связано с повышенной проницаемостью кишечника и связанным с этим дисбалансом иммунного ответа, что приводит к увеличению набора циркулирующих клеток и секреции провоспалительных медиаторов [15,27]. Следовательно, такие факторы, как иммунная система, генетика и факторы окружающей среды, влияют на барьерную функцию желудочно-кишечного тракта и, таким образом, участвуют в «интегроме ВЗК» .
Тонкая кишка имеет единственный слой слизи, который облегчает прохождение питательных веществ, в то время как толстая кишка покрыта более толстым барьером. Однако в толстой кишке слизистый слой действует как физический барьер, поддерживающий симбиоз бактерий с хозяином и предотвращающий бактериальную инфильтрацию в эпителий [16,18]. Таким образом, эпителий толстой кишки покрыт двумя слоями слизи: внешним рыхлым слоем и внутренней плотной слизью, прикрепленной к эпителию [29,30]. Основными компонентами слизистого барьера желудочно-кишечного тракта являются О-связанные гликопротеины, называемые муцинами. Они представляют собой плотно упакованные олигосахариды, которые связываются со своими концевыми участками сиаловой кислоты и сульфатными остатками, защищающими муцины от протеаз и гликозидаз . Муцины продуцируются бокаловидными клетками кишечного эпителия . Экзоцитоз слизи бокаловидных клеток зависит от нескольких клеточных процессов, которые модулируют секрецию муцина, включая эндоцитоз и аутофагию .
У людей 18 муцинов слизи подразделяются на два типа: трансмембранные и секретируемые муцины. Центральные домены муцина состоят из остатков пролина, треонина и серина (PTS), работающих как сайты присоединения для O-связанных гликанов посредством ковалентного связывания N-ацетилгалактозамина с остатками серина или треонина . Секретируемый муцин MUC2 является основным гликопротеином кишечной слизи. MUC2 имеет N-концевой домен, два PTS-домена и C-концевой домен. N-концевой домен MUC2 содержит 3 полных домена фактора фон Виллебранда (D1-3) и C-концевую область домена D4. Остатки цистеина в N- и C-концевых доменах способствуют образованию меж- и внутримолекулярных дисульфидных связей, ответственных за полимеризацию муцина .
Полипептид MUC2 синтезируется и димеризуется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) кишечных клеток. Затем остатки треонина и серина гликозилируются в цис-Гольджи, и образование тримеров происходит в транс-Гольджи до того, как MUC2 упаковывается в секреторные гранулы (см.: Cis / Trans Golgi). MUC2 состоит из гетерогенных гликановых цепей , которые позволяют тримерам MUC2 образовывать полимеры, создающие сети слизи на поверхности клетки [31,34]. Полимеры MUC2 подвергаются быстрой экспансии на поверхности кишечного эпителия для поддержания слизистого барьера во время гомеостаза; это расширение зависит от ионного состава и наличия воды. Полимеры могут увеличиваться в объеме до 1000 раз, образуя каркас слизистого геля .
С другой стороны, кишечные трансмембранные муцины (MUC1, MUC3, MUC4 и MUC13) интеркалируются на апикальной поверхности кишечного эпителия, образуя слой гликокаликса . В отличие от стерильного внутреннего слоя слизи, внешний слой слизи богат кишечными бактериями . Эти бактерии используют пищевые волокна в качестве источника энергии; однако при диете без клетчатки они потребляют полисахариды MUC2, что приводит к более тонкому внутреннему слою слизи и дисбиозу , а также к проникновению бактерий в собственную пластинку, что способствует развитию ВЗК .
2.2. Слой слизи при воспалительных заболеваниях
Стабильность слизистого слоя имеет решающее значение для гомеостаза кишечника, в котором MUC2 секретируется с базовой скоростью. На эту секрецию могут влиять такие медиаторы, как цитокины, микробные продукты, аутофагические белки, активные формы кислорода и компоненты инфламмасомы [37,38]. Комменсальные и патогенные бактерии могут регулировать выработку муцина . В тонком кишечнике непрерывная базальная секреция слизи создает поток в просвет, который вместе с антибактериальными агентами удерживает микроорганизмы вдали от поверхности эпителия. Антибактериальные агенты секретируются клетками Панета и энтероцитами дна крипт. С другой стороны, в толстой кишке внутренний слой слизи является первой линией защиты от бактерий .
Слой слизи является естественной и селективной средой обитания для кишечной микробиоты , которая, в свою очередь, влияет на состав слизи и может способствовать секреции слизи и увеличению толщины слоя слизи . Следовательно, микробиота кишечника влияет на функцию слоя слизи, возможно, через определенные бактерии, которые формируют гликановый профиль слизи, хотя молекулярные детали остаются не полностью идентифицированными .
Существует большое количество энтеропатогенов, у которых развились механизмы проникновения через слизистый барьер. Большинство из них продуцируют сериновые протеазы, которые расщепляют гликопротеины, такие как муцины . Более того, цитокины участвуют в воспалительной реакции и регулируют многие клеточные и молекулярные процессы, включая выработку слизи. В связи с этим TNF-α и IL-1β, которые участвуют в воспалительных заболеваниях, стимулируют гелеобразующие муцины . Цитокины Th2 участвуют в экспрессии гена муцина, регулируя MUC2 и MUC5AC путем связывания с рецептором IL-4. Стресс эндоплазматического ретикулума в бокаловидных клетках продуцирует незрелые муцины, которые вызывают воспаление [44,45], тогда как было обнаружено, что IL-10 ингибирует стресс эндоплазматического ретикулума и способствует выработке кишечной слизи [43,46].
Мыши с нокаутом MUC2 демонстрируют колонизацию эпителия кишечника кишечными патогенами [47, 48]. Эти результаты показывают, что основная функция слизи - защита кишечника от микробов. Связывание с олигосахаридными цепями муцина, вероятно, способствует иммобилизации бактерий и предотвращает повреждение ими кишечного эпителия. MUC2 также играет иммунную роль; бокаловидные клетки тонкого кишечника обеспечивают пассаж растворимых люминальных антигенов путем трансцитоза. Эти низкомолекулярные антигены доставляются к лежащим в основе CD103+ дендритным клеткам и могут способствовать выработке IgA и росту регуляторных Т-клеток, тем самым управляя гомеостазом и толерантностью кишечника . Комменсальная микробиота, связанная со слизью, предотвращает колонизацию патогенами. В связи с этим, когда антибиотики нарушают микробиоту кишечника, открываются ниши, способствующие развитию болезни. Микробиота кишечника также расщепляет короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), включая ацетат, пропионат и бутират . Поскольку бутират регулирует продукцию MUC2, микробиота также участвует в гомеостазе защитного слоя слизи .
Состав муцина изменяется при ВЗК, и структурные изменения муцина играют важную роль в возникновении ВЗК [52,53]. Фактически, изменения слизистого барьера и муцинов наблюдаются в начале ВЗК; патология бокаловидных клеток является отличительной чертой ЯК и БК . Недавно было обнаружено, что уменьшение слизистого слоя при ЯК связано с уменьшением количества и секреторной функции бокаловидных клеток из-за воспалительной среды и из-за изменений секреции муцина, которые сохраняются в отсутствие воспалительных клеток .
Слой слизи при ЯК тоньше, чем в здоровой толстой кишке, при этом также может наблюдаться истощение бокаловидных клеток и измененное гликозилирование MUC2; кроме того, MUC2 недосульфатирован, что ослабляет защитную функцию муцина [55,56,57]. Несмотря на эти результаты, паттерн экспрессии MUC2 при ЯК не ясен. Напротив, MUC5AC постоянно увеличивается во время воспаления при ЯК [58,59], а его пониженная экспрессия связана с эндоскопическим улучшением у этих пациентов . У мышей Muc5ac−/− (дефицитных по Muc5ac - ред.) с DSS-колитом наблюдается усиление бактериально-эпителиального контакта и рекрутирование нейтрофилов в толстую кишку, поэтому потеря Muc5ac может усугубить повреждение и воспаление при экспериментальном колите у мышей . Это исследование также показало значительное увеличение экспрессии MUC5AC / Muc5ac во время воспаления толстой кишки в биоптатах от пациентов с ЯК и мышей c DSS-колитом .
Напротив, толщина слизи нормальная или больше нормы при БК, возможно, из-за гиперплазии бокаловидных клеток или повышенной экспрессии MUC2, хотя и со снижением длины олигосахаридной цепи на 50% . Следовательно, в основе сложной патологии ВЗК лежат несколько изменений слизистого барьера.
3. Микробиота кишечника и слой слизи при ВЗК
Микробиом играет ключевую роль в развитии иммунных реакций слизистой оболочки, устойчивости к патогенам и метаболизме питательных веществ. Этот факт частично обусловлен взаимодействием микробиоты с компонентами слоя слизи и IECs под ним после распада слизи. Таким образом, внешний проницаемый слой слизи является естественной средой обитания для многих комменсалов, поскольку они используют открытые гликанные муцины как для питательной поддержки, так и в качестве мест прикрепления бактериальных адгезинов . Бактерии вырабатывают ферменты, связанные с перевариванием различных гликанов из слизи и клетчатки из рациона хозяина. Хотя переваривание слизи способствует ее физиологическому обороту и симбиотическому диалогу между хозяином и комменсалами, такими как Akkermansia muciniphila, чрезмерная деградация может быть связана с вредными последствиями из-за воздействия на эпителий люминальных патогенов [23,36].
На кишечный барьер, противомикробные и иммуномодулирующие функции влияют несколько представителей микробиоты кишечника, как недавно было доказано в исследованиях с клеточными моделями эпителиального и слизистого слоев [64,65]. Некоторые комменсалы, пробиотики, в частности штаммы лактобактерий и бифидобактерий, и смеси пробиотиков доказали модулирующее слизь действие не только на животных моделях ВЗК, но и на гнотобиотических животных, а также на животных моделях ожирения, недоедания и старения, вызванных диетой (таблица 1). В этом отношении Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 индуцирует усиление кишечного барьера против химически индуцированного колита с эффектами, аналогичными тем, которые демонстрирует хорошо известный полезный человеческий комменсал Faecalibacterium prauznitzii A2-165 . Бактерия F. prausnitzii является физиологическим датчиком здоровья кишечника и оказывает дополнительное действие с Bacteroides thetaiotaomicron в качестве потребителя ацетата и продуцента бутирата, чтобы сбалансировать слизистый барьер, изменяя дифференцировку бокаловидных клеток, экспрессию гена муцина и гликозилирование . Согласно проекту «Микробиом человека», бактерия Bifidobacterium dentium, как и другие штаммы Bifidobacterium, является признанным членом кишечной микробиоты здорового младенца и взрослого человека , и ее положительное влияние на сохранение функции слизистого слоя было доказано на мышах-гнотобиотах .
Таблица 1. Резюме исследований, оценивающих на моделях животных влияние кишечных бактерий на слизистый слой.
Бактериальный штамм | Животная модель | Экспериментальное введение | Период | Результаты и механизмы действия | Ref. |
Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 L. paracasei CNCM I-3689 | Внутрижелудочное введение 1×10 КОЕ/мл | 10 дней | − − Укрепление кишечного барьера путем модуляции экспрессии белков плотного соединения эпителия и снижения уровней цитокинов IL-4, IL-6 и IFN-γ в толстой кишке. | ||
Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 | DNBS-индуцированный колит у мышей C57BL/6J | Внутрижелудочное введение 5×10 КОЕ/мл | 10 дней | − Улучшение макроскопических показателей толстой кишки, уровней цитокинов толстой кишки, активности миелопероксидазы толстой и подвздошной кишки и проницаемости кишечника. − Увеличение содержания кислых и нейтральных мукополисахаридов в бокаловидных клетках и окрашивание MUC2 в слое слизи. − Индукция противовоспалительной реакции в селезенке и брыжеечных лимфатических узлах. − Регуляция генов, участвующих в здоровье кишечника и защитных функциях от проницаемости, анализируется с помощью анализа транскриптома толстой кишки. | |
Lactobacillus reuteri R2LC Lactobacillus reuteri 4659 | DSS-индуцированный колит у мышей C57BL/6J | Пероральный зонд с 1×10 живыми бактериями | 14 дней | − Снижение клинических и гистологических показателей тяжести колита. − Снижение уровня провоспалительных маркеров миелопероксидазы, IL-1β, IL-6 и хемоаттрактанта кератиноцитов мыши. − Индукция толщины адгезивной слизи и экспрессии белков плотного соединения окклюдина и ZO-1 в криптах толстой кишки. | |
Bacillus subtilis JNFE0126 | DSS-индуцированный колит у мышей C57BL/6J | B. subtilis-ферментированный молочный зонд (6×10 КОЕ/мл) | 21 дней | − Профилактика и облегчение последствий воспаления кишечника как на активной, так и на восстановительной фазах. − Снижение индекса активности заболевания и патологических изменений в тонкой и толстой кишке. − Улучшение нейтрофильной инфильтрации и провоспалительных цитокинов слизистой оболочки. − Стимулирование пролиферации стволовых клеток кишечника (lgr5), эпителиальных клеток (CDx2) и слизистого барьера (муцин 2, Zo-1, Виллин). − | |
Escherichia coli strain Nissle 1917 | Внутрижелудочное введение 1×10 КОЕ/мл | 17 дней | − Защита от индуцированного клинического и гистопатологического колита и сохранение проницаемости кишечника. − Уменьшение инфильтрации слизистой оболочки нейтрофилами и эозинофилами, активности миелопероксидазы и уровней IL-1β и CXCL1/KC. − | ||
Bifidobacterium longum NCC 2705 | Ожирение, вызванное диетой в западном стиле, у мышей C57BL/6J | Добавление в питьевую воду 2×10 КОЕ/мл | 4 недели | − Изменение состава микробиоты кишечника с потерей таксонов бифидобактерий и снижением скорости роста и более высокой проницаемостью слизи толстой кишки при диете в западном стиле. − Профилактика дефектов роста слизи в группе с добавлением пробиотиков. | |
Bifidobacterium dentium ATCC 27678 | Пероральный прием с 2×10КОЕ/мл | 1–2 недели | − Микробная колонизация слизистого слоя толстой кишки у гнотобиотических мышей. − Увеличение количества заполненных бокаловидных клеток кишечника и модуляция гликозилирования слизи. − Стимулирование созревания и функции клеток за счет увеличения экспрессии Muc2, семейства Krüppel-подобных факторов 4 (Klf4), резистин-подобной молекулы-β (Relm-β) и фактора трилистника 3 (Tff3) без соответствующих изменений в муцин-модулирующих цитокинах. | ||
Lactobacillus reuteri LR6 | Белковая и энергетическая недостаточность у швейцарских мышей Swiss | Диета с ферментированным продуктом или бактериальной суспензией из расчета 1×10 КОЕ/день | 1 неделя | − Укрепление здоровья кишечника. − Расширение неповрежденной морфологии крипт толстой кишки и собственной пластинки, нормальных бокаловидных клеток, при одновременном уменьшении воспаления в толстой кишке и селезенке и отсутствии фиброза. − Стимуляция секреторных IgA+ клеток и количество фагоцитарных макрофагов и дендритных клеток, полученных из костного мозга. | |
Akkermansia muciniphila MucT BAA-835 | Пероральный прием с 2×10 КОЕ/200 мкл | 10 недель | − Увеличение толщины слизистой оболочки толстой кишки. − Снижение экспрессии генов толстой кишки и подвздошной кишки, связанных с воспалением, иммунными и метаболическими функциями. − Более низкое присутствие В−клеток в толстой кишке, снижение частоты активированных CD80+CD273-В-клеток в патчах Пейера и моноцитов Ly6Cint в селезенке и брыжеечных лимфатических узлах. − Экспансия зрелых и незрелых В-клеток в костном мозге и перитонеальных макрофагах. | ||
Пробиотическая смесь VSL#3 | DSS-индуцированный колит у мышей Muc2−/− | Пероральный прием с 2,25×10 КОЕ/сут | 2 недели | − Улучшение нарушенного кишечного барьера без значительной защиты от прогрессирования колита. − Ослабление базальных уровней провоспалительных цитокинов и индуцированная продукция врожденных цитокинов и активных форм кислорода. − − Увеличение производства SCFAs, в основном ацетата. | |
Пробиотическая смесь VSL#3 | DSS-индуцированный колит у мышей C57BL/6J | Пероральный зонд с 3×10 живыми бактериями | 60 дней | − Противовоспалительный эффект со снижением показателей индекса активности заболевания, индекса гистологической активности и активности миелопероксидазы. − Снижение уровней IgM, IgG и IgA в слизи толстой кишки и количества Т-фолликулярных хелперных клеток в брыжеечных лимфатических узлах. | |
Lactobacillus johnsonii IDCC9203, Lactobacillus plantarum IDCC3501 and Bifidobacterium animalis subsp. lactis IDCC4301 (ID-JPL934 пробиотическая смесь) | DSS-индуцированный колит у мышей BALB/c | Пероральный прием с пробиотической смесью (1×10 - 1×10 КОЕ/день) | 8 дней | − Дозозависимое уменьшение симптомов колита, включая потерю массы тела, диарею и кровавые фекалии, а также сокращение длины толстой кишки. − Аналогично действию сульфасалазина в дозе 500 мг на кг в день. − Подавление инфильтрации иммунных клеток в слизистую оболочку и подслизистую оболочку, повреждения крипт, экспрессии провоспалительных TNFa, IL-1β и IL-6. − | |
Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus Bifidobacterium bifidumi | Пероральный зонд со смесью пробиотиков (6×108 КОЕ каждого штамма; конечная концентрация 1,8×10 КОЕ бактерий) | 5 недель | − Индукция изменений микробиоты кишечника, проницаемости кишечника, транслокации LPS и системного воспаления низкой степени выраженности, устраняемых пробиотической смесью. − Одобрение толерантности к глюкозе, гиперфагического поведения, гипоталамической резистентности к инсулину и лептину. |
DNBS: динитробензолсульфоновая кислота; DSS: декстрансульфат натрия; КОЕ: колониеобразующие единицы; SCFAs: короткоцепочечные жирные кислоты; LPS: липополисахарид.
Помимо самих бактерий, некоторые микробные компоненты / метаболиты, такие как патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMPs) и SCFAs, а также бактериальные метаболиты пищевых волокон, также могут действовать на слизистый барьер [39,83]. Например, это случай специфических внешних белков из A. muciniphila или полисахарида A из Bacteroides fragilis , которые воспринимаются Toll-подобными рецепторами и в конечном итоге влияют на иммунитет хозяина. SCFAs, помимо своей роли в качестве источника энергии для эпителия и индукторов иммунной толерантности через Т-регуляторные клетки, способны стимулировать как выделение кишечных муцинов, так и экспрессию гена MUC2 . Более того, было высказано предположение, что благотворное влияние лечения Escherichia coli Nissle 1917 на химически индуцированный колит (таблица 1) может быть перенесено на мышей, свободных от микробов, но в меньшей степени, посредством трансплантации фекальной микробиоты после колонизации слизистой оболочки и восстановления воспалительной реакции .
4. Диетические соединения и слизистый слой при ВЗК
При оценке сложных взаимоотношений между хозяином, микробиотой и слоем слизи необходимо учитывать диетические факторы. Режимы питания и определенные продукты питания или питательные вещества могут прямо или косвенно влиять на кишечный барьер, формируя виды микробов, которые, как известно, влияют на защиту слизистой оболочки и воспалительные процессы . Следовательно, западная диета и воспаление слабой степени являются взаимосвязанными факторами, связанными с растущим числом иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, таких как ВЗК .
Табл. 2. Диетические соединения и слизистый слой при ВЗК
Пищевая группа / Соединения | Модель Животного | Экспериментальное вмешательство | Период | Результаты и механизмы действия | Ref. |
Белки | |||||
Общее количество белков | Взрослые свиньи откорма | Три группы исследования (16%, нормальная концентрация диетического белка; 13%, низкая концентрация диетического белка; 10%, чрезвычайно низкая концентрация диетического белка) | 50 дней | − Снижение бактериального богатства подвздошной кишки, уровней кишечных SCFAs и биогенных аминов при снижении концентрации белка. − − | |
Общее количество белков | Выращивание свиней | Три группы исследования (18%, нормальная концентрация диетического белка; 15%, низкая концентрация диетического белка; 12%, чрезвычайно низкая концентрация диетического белка) | 30 дней | − Снижение уровня большинства бактериальных метаболитов с уменьшением концентрации белка. − Снижение барьерной функции подвздошной кишки и белков плотного соединения (окклюдин, zo-3, клаудин-3 и клаудин-7) в группе белков 12%. − − Повышение богатства подвздошной кишки, бактериального разнообразия и экспрессии стволовых клеток кишечника (Lgr5) в группе 15% белка. | |
Куриные и соевые белки | Мыши C57BL/6 | Диеты на основе куриного или соевого белка | 4 недели | − Увеличение толщины слоя слизи толстой кишки, количества бокаловидных клеток, экспрессии мРНК Muc2 и обилия A. muciniphila по сравнению с диетой на основе соевого белка. | |
Молочный казеин | Крысы | Гидролизат казеина молока | 8 дней | − Стимуляция терминального эндогенного потока азота в подвздошной кишке. − Повышенная регуляция экспрессии генов муцина Muc3 в тонкой кишке и Muc4 в толстой кишке. | |
Молочный казеин | Крысы Zucker | Гидролизат казеина молока | 8 недель | − − Повышенная регуляция экспрессии генов муцинов (Muc3 и Muc4) в подвздошной и толстой кишках. | |
Молочный β-казеин | Детеныши крыс | Молочный β-казеиновый пептид f(94-123) | 9 дней | − Увеличение количества бокаловидных клеток и крипт, содержащих клетки Панета, в тонком кишечнике. − Усиление регуляции экспрессии кишечных муцинов (Muc2 и Muc4) и антибактериальных факторов (дефензин-5 и лизоцим). | |
Молочный β-казеин | Индометацин-индуцированное повреждение тощей кишки у крыс | Молочный β-казеиновый пептид f(94-123) | 8 дней | − Профилактическое улучшение макроскопических и микроскопических повреждений кишечника. − Профилактическое уменьшение бокаловидных клеток, повышение активности миелопероксидазы и экспрессии TNF-α и активной каспазы-3. | |
Козья сыворотка | DNBS-индуцированный колит у CD1мышей | Белки козьей сыворотки, жирные кислоты и олигосахариды | 16 дней | − Снижение индекса активности и симптомов колита, а также инфильтрации лейкоцитов слизистой оболочки. − Снижение регуляции экспрессии провоспалительных IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α, iNOS, MMP-9 и ICAM-1. − Увеличение барьерной функции и усиление регуляции экспрессии Muc2, Muc3, окклюдина и zo-1. | |
Куриное яйцо | DSS-индуцированный колит у поросят | Лизоцим яичного белка | 5 дней | − − Подавление кишечной экспрессии провоспалительных TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL-8 и IL-17 и повышение регуляции толерогенных TGF-β и Foxp3. | |
Соевый белок | DSS-индуцированный колит у поросят | Ди- и трипептиды, полученные из соевого белка | 5 дней | − Снижение проницаемости кишечника, удлинения крипт и толщины мышц, экспрессии в толстой кишке провоспалительных медиаторов и активности миелопероксидазы. − Подавление уровней илеальной мРНК IFN-γ, TNF-α, IL-12B и IL-17A и повышение экспрессии FOXP3. | |
Гороховый протеин | DSS-индуцированный колит у мышей C57BL/6J | Белковые экстракты семян гороха | 23 дня | − Улучшение гистологических изменений, вызванных колитом. − − Кишечная модуляция численности бактерий в направлении здоровых условий. | |
Липиды | |||||
Мыши C57BL/6J | 12 недель | − − − | |||
Мыши C57BL/6 | 8 недель | − | |||
Спонтанный колит у мышей Winnie | 9 недель | − Увеличение показателей диареи, кровавых фекалий, более серьезные и распространенные повреждения толстой кишки с выраженными эрозиями слизистой оболочки и абсцессами крипт. − Индукция маркеров стресса эндоплазматического ретикулума (grp и xbp) и окислительного стресса (Nos). − Понижающая регуляция дифференцировки бокаловидных клеток (Klf) и окрашивание кишечного белка клаудина-1. | |||
Льняное масло | LPS-индуцированное повреждение кишечника у поросят-отъемышей | Добавление в рацион льняного масла по сравнению с кукурузным маслом (5% вес:вес) | 3 недели | − − Понижающая регуляция экспрессии мРНК кишечных toll-подобных рецепторов 4 (TLR4), фактора дифференцировки миелоидов 88 (MyD88), ядерного фактора kappa B (NF-kb), белков домена олигомеризации, связывающих нуклеотиды (NOD1, NOD2) и взаимодействующей с рецептором протеинкиназы 2 (RIPK2). − Повышенные уровни кишечной α-линоленовой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты и общего количества омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. | |
Волокно | |||||
Инулин | Ожирение, вызванное диетой в западном стиле, у мышей C57BL/6J | Добавка инулина, обогащенного 1% олигофруктозой, в питьевую воду | 4 недели | − Изменение состава микробиоты кишечника с потерей таксонов бифидобактерий и снижением скорости роста и более высокой проницаемостью слизи толстой кишки при диете в западном стиле. − Предотвращение проницаемости внутреннего слоя слизи в группе волокон инулина. | |
Инулин и целлюлоза | Ожирение, вызванное диетой в западном стиле, у мышей C57BL/6J | 4 недели | − Защита от вызванного диетой воспаления низкой степени и метаболического синдрома за счет ферментируемого инулинового волокна, но не нерастворимого целлюлозного волокна. − − Подавление ожирения и улучшение гликемического контроля. | ||
Пектин | TNBS- и DSS-индуцированный колит у мышей C57BL/6J | 10–14 дней | − Улучшение клинических симптомов и повреждения толстой кишки. − Снижение уровней IL-1β и IL-6 в толстой кишке. − Повышение концентрации пропионовой кислоты в кале. − Защитные эффекты против воспаления кишечника даже у мышей, получавших антибиотики. | ||
Доступные для микробиоты углеводы | 15 недель | − Улучшенная барьерная функция кишечника за счет увеличения толщины слизи толстой кишки и экспрессии белка плотного соединения. − Улучшение эндотоксемии, воспаления толстой кишки и системного воспаления и повышение богатства микробиоты и α-разнообразия. − |
DNB: динитробензолсульфоновая кислота; DSS: декстрансульфат натрия; LPS; липополисахарид; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота.
Помимо макроэлементов, недавно была рассмотрена важная роль микронутриентов и других пищевых соединений, таких как жирные кислоты и фитохимические вещества в регуляции воспаления слизистой оболочки и микробиома при ВЗК. С другой стороны, некоторые пищевые добавки, такие как эмульгаторы, мальтодекстрины и каррагинан, могут вызывать повышенную кишечную проницаемость, разжижение слизи и изменения в микробиоте кишечника, связанные с дисфункцией кишечного барьера и отрицательными эффектами на ВЗК [39,124].
5. Выводы
Рисунок 1. Диета и микробиота кишечника регулируют кишечный барьер при здоровом кишечнике и воспалительных заболеваниях кишечника. Схематическое представление влияния диеты, которое может воздействовать непосредственно на компоненты кишечного барьера и косвенно через формирование состава, функции и источника энергии микробиоты. Некоторые диетические соединения, обычно встречающиеся в средиземноморской диете (зеленый), могут способствовать кишечному барьеру, в отличие от факторов диеты западного стиля (красный). Влияние взаимодействия хозяина и микробиоты в просвете кишечника и слое слизи, эпителии и иммунной системе слизистой оболочки имеет важное значение для сбалансирования кишечного барьера в отличие от изменений, лежащих в основе воспалительных заболеваний кишечника.
Действительно, в общих чертах исследования, обобщенные в настоящем обзоре, предполагают, что некоторые взаимодействия микробиоты и диеты играют роль в поддержании гомеостаза кишечника и функции слизи. Тем не менее, текущие исследования по этим темам имеют ряд ограничений, и некоторые вопросы остаются открытыми, особенно в отношении недостатков в дизайне надежных клинических испытаний и долгосрочных научно-обоснованных исследований для реализации результатов на практике. Учитывая многофакторную природу ВЗК и отсутствие эффективных методов лечения для лечения этого заболевания, следует дополнительно рассмотреть вопрос о регулировании кишечного слизистого барьера с целью оказания помощи в лечении ВЗК.
Литература
Вход
Также Вы можете войти через:
Авторизациязапомнить