Резюме.
Кишечная микробиота
Обычно идентифицируемые кишечные комменсальные бактерии включают микроорганизмы, относящиеся к типу Firmicutes (такие виды, как Lactobacillus, Clostridium, Enterococcus), Bacteroidetes (такие виды, как Bacteroides), Proteobacteria (Escherichia coli) и Actinobacteria (такие виды, как Bifidobacteria). Грибы, археи, простейшие и вирусы также входят в состав кишечной микробиоты. В экосистеме человеческого кишечника доминируют две бактериальные группы – Bacteroidetes и Firmicutes, которые представляют собой 90% всех микробов. Остающиеся 10% – это Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia и Fusobacteria . Микробиота кишечника выполняет множество функций − накопление энергии, защита от патогенов, регулирование иммунитета хозяина и многие другие, большая часть из которых до конца не изучена.
Кишечный барьер
Роль кишечных бактерий в барьерной функции кишечника подтверждается присутствием большого количества организованных лимфоидных структур в слизистой оболочке тонкого (пейеровы бляшки) и толстого кишечника (изолированные лимфоидные фолликулы). Кишечный барьер представляет собой многослойную систему, обеспечивающую как физический, так и функциональный барьер. Множественные слои этого барьера, начиная с просвета кишечника и заканчивая системным кровотоком, включают:
1) щелочную фосфатазу просвета кишечника (IAP), которая дефосфорилирует липополисахарид бактериального эндотоксина (LPS) для его детоксикации;
2) слизистый слой, который обеспечивает физический барьер, предотвращающий взаимодействие между кишечными бактериями и кишечными эпителиальными клетками;
3) плотные контакты между эпителиальными клетками, которые ограничивают межклеточный перенос бактерий и/или бактериальных продуктов в системный кровоток;
4) антибактериальные белки, секретируемые специализированными эпителиальными клетками кишечника – клетками Панета, и иммуноглобулины А (IgA), секретируемые иммунными клетками.
В физиологических условиях кишечные эпителиальные клетки препятствуют внутриклеточному транспорту бактерий или бактериальных компонентов, таких как LPS. Межклеточный транспорт ограничен белками плотных контактов, таких как окклюдин, клаудин и зонулин (ZO-1). Кроме того, экспрессия кишечной щелочной фосфатазы дефосфорилирует и детоксифицирует LPS в просвете кишки. Собственная пластинка, расположенная ниже эпителиального слоя, содержит иммунные клетки как врожденной иммунной системы (например, макрофаги и дендритные клетки), так и адаптивной иммунной системы (например, Т-лимфоциты и плазматические клетки, продуцирующие IgA).
Микробиота кишечника и системный иммунный ответ
Микробиота принимает непосредственное участие в формировании и функционировании кишечного барьера, защищая организм от вторжения патогенов. При этом напрямую обеспечивает трофику и цитопротекцию эпителиоцитов, конкурентно связываясь с эпителиальными клетками кишечника, и косвенно может вызвать иммунопротективные реакции .
Являясь источником пептидогликана, микробиота способна изменять экспрессию Toll-подобных рецепторов (англ. Toll-like receptors, TLR) – рецепторов распознавания микроорганизмов на поверхности многих клеток врожденного иммунитета.
Короткоцепочечные жирные кислоты способны стимулировать выработку слизи, которая жизненно важна для создания барьера между внешней средой и нижележащим эпителиальным слоем кишечника. SCFA в модулировании синтеза муцина служат важным механизмом, с помощью которого они могут вытеснить патогенные бактерии и предотвратить воспаление и инфекцию. Кроме этого, данные кислоты оказывают прямое действие на эпителиальные клетки, модулируя образование белков плотных клеточных контактов (клаудина-3, окклюдина и зонулина ZO1), и являются важными модуляторами нескольких воспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ (ИФН-γ) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), которые усиливают проницаемость кишечного барьера .
Эффекты SCFA в кишечнике и других тканях обусловлены их способностью стимулировать три рецептора, сопряженных с G-белком (GPR), GPR41, GPR43 и GPR109a, а также их способностью действовать как ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi) . Рецептор GPR41, связанный с синтезом циклического антимикробного пептида, имеет самое высокое сродство к пропионату, меньше к бутирату и ацетату, экспрессируется во многих клетках и тканях, но обнаруживается в заметных количествах в моноцитах периферической крови, дендритных клетках и полиморфноядерных нейтрофилах, селезенке, лимфатических узлах, костном мозге, легких, тонком кишечнике и жировой ткани. Рецептор GPR41 экспрессируется также на энтероэндокринных клетках ЖКТ, системе постганглионарных симпатических и сенсорных нейронов как в вегетативной, так и в соматической периферической нервной системе, интегрируя работу периферической нервной системы. Экспрессия GPR43 более ограничена, поскольку он локализуется в основном в кишечнике и в определенных иммунных популяциях, таких как моноциты и лимфоциты. Рецептор GPR43 имеет сродство ко всем SCFA, больше всего к пропионату, в меньшей степени – к ацетату и бутирату, и способствует секреции глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). С рецептором GPR109а взаимодействует только бутират, одновременно являясь эндогенным рецептором ниацина. Рецептор GPR109a экспрессируется в кишечнике, макрофагах, моноцитах, адипоцитах .
Ингибитором гистондеацетилазы HDACi в большей степени является бутират, в меньшей – пропионат и ацетат. HDACi играет роль в модуляции генов, ацетилировании гистонов, что обеспечивает улучшенный доступ транскрипционного аппарата к промоторам генов за счет расслабления структуры хроматина. Таким образом, гистоновые ацетилтрансферазы посредством ацетилирования позволяют получить более открытый и доступный хроматин, тогда как HDAC удаляют ацетилирование, что приводит к закрытому хроматину и репрессии генов. Бутират, действуя как донор углерода для ацетил-КоА, способствует пролиферации колоноцитов. Низкие дозы бутирата на дне крипты управляют пролиферацией, тогда как высокие дозы наверху крипты приводят к апоптозу и отслоению клеток в просвет кишечника .
Короткоцепочечные жирные кислоты специфически взаи-модействуют не только с кишечными эпителиальными клетками, но и регулируют активность клеток врожденной и адаптивной иммунной системы, модифицируя различные клеточные процессы, а также экспрессию генов, дифференцировку, пролиферацию, апоптоз. Короткоцепочные жирные кислоты подавляют местные иммунные ответы, пролиферацию, миграцию, адгезию и выработку провоспалительных цитокинов, модулируя функции эпителиальных и иммунных клеток, а также регулируют ацетилирование гистонов, тем самым влияя на процессы эпигенеза. Они напрямую влияют на фенотип и активность различных врожденных и адаптивных иммунных клеток, в дополнение к лигандам TLR могут модулировать иммунный ответ хозяина .
Короткоцепочечные жирные кислоты подавляют продуцирование дендритными клетками интерлейкина-6 (ИЛ-6) и стимулируют выработку ретиноевой кислоты дендритными клетками, что индуцирует и стабилизирует экспрессию белка Foxp3 (forkhead box р3). Белок Foxp3 – транскрипционный фактор, играющий решающую роль в развитии, поддержании и функционировании регуляторных Т-клеток. Дефицит Foxp3 вызывает тяжелые системные воспалительные заболевания, характеризующиеся аутоиммунными реакциями и аллергией. Короткоцепочечные жирные кислоты, стабилизируя экспрессию транскрипционного фактора Foxp3, стимулируют дифференцировку и супрессивную функцию регуляторных клеток . Короткоцепочечные жирные кислоты являются важными модуляторами нескольких воспалительных цитокинов, таких как ИФН-γ и ФНО-α, которые усиливают проницаемость кишечного барьера .
Метаболиты, продуцируемые микробиотой кишечника, обладают иммуномодифицирующим потенциалом, способным изменять баланс между иммунной толерантностью и воспалением за счет своего влияния на дифференциацию наивных Т-клеток в регуляторные линии или линии Th17. Эффекторные Т-клетки обычно анаболичны и зависят от гликолиза как источника аденозинтрифосфата (АТФ). Однако Т-клетки памяти считаются катаболическими и используют жирные кислоты и аминокислоты, помимо глюкозы, для выработки АТФ посредством окислительного фосфорилирования. Основными факторами транскрипции липогенного и гликолитического путей являются аденозинмонофосфат-активированная киназа и рапамицин. Оба служат донаторами энергии и регулируются доступностью питательных веществ в кишечной среде, которая может регулироваться микробиотой кишечника .
Таким образом, образующиеся в результате ферментации клетчатки в кишечнике метаболиты обеспечивают стабильность и функциональную полноценность кишечного эпителиального барьера, стимулируют секрецию муцинов, регенерацию эпителиоцитов, оказывая трофический и цитопротективный эффекты, формируют противовоспалительный местный и системный иммунный ответ.
Ось «кишечник–кожа»: роль повышенной проницаемости кишечного эпителия
В условиях нарушенного микробного баланса и изменения барьерной функции кишечника увеличивается проникновение в системный кровоток иммуногенных молекул, включая пищевые антигены, бактериальные токсины и патогены, которые могут накапливаться в коже, приводя к хроническому воспалению кожи и постоянному иммунному ответу .
Транслокация бактериальной ДНК в образцах крови описана при ряде кожных заболеваний. ДНК кишечных бактерий была успешно выделена из плазмы больных псориазом .
На физиологические свойства кожи также оказывают влияние желчные кислоты, синтез и поступление которых в системный кровоток напрямую зависят от метаболической активности бактерий Bacteroidetes и Firmicutes в кишечнике . Так, концентрация литохолевой кислоты зависит от функциональной активности Firmicutes. Было доказано, что избыток литохолевой кислоты влияет на адаптивный иммунный ответ и активацию Th1-клеток . Это лишь один из аспектов, демонстрирующих, как микробное сообщество через регуляцию метаболизма вторичных желчных кислот поддерживает гомеостаз кожи, а полученные данные дают основание использовать пребиотическую терапию для коррекции состава желчных кислот в кишечнике.
Из вышеизложенного следует, насколько многогранна связь между микробиомом кишечника и гомеостазом кожи. В целом полученные данные подтверждают причинно-следственную связь между микробиоценозом кишечника и заболеваниями кожи, подчеркивают важность поддержания функции кишечного барьера как новой терапевтической стратегии в лечении кожных заболеваний.
Пребиотическая терапия: дерматологические эффекты
Благоприятное влияние кишечных бактерий на здоровье и внешний вид кожи было документально подтверждено в ряде экспериментальных и клинических исследований [12, 13]. У мышей, получавших добавку Lactobacillus reuteri, наблюдалось увеличение толщины дермы, усиление фолликулогенеза и увеличение выработки себоцитов. Пребиотики увеличивали синтез регуляторных T-клеток в лимфатических узлах кожи, предотвращали выработку IgE . У добровольцев, которые принимали добавки Lactobacillus paracasei NCC2461 в течение 2 месяцев, регистрировалось снижение чувствительности кожи и увеличение циркулирующего трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) – цитокина, который, оказывает благоприятное влияние на целостность кожного барьера [1, 15]. Пероральный прием Lactobacillus brevis SBC8803 приводил к снижению тонуса кожных артериальных симпатических нервов и увеличению кожного кровотока. Значительно снижалась степень трансэпидермальной потери воды (TEWL), маркера барьерной функции кожи . Наблюдалось дозозависимое увеличение белка профилаггрина, участвующего в терминальной дифференцировке кератиноцитов.
Добавки пребиотиков предотвращали эритему кожи благодаря экспрессии CD44, а также ингибитора металлопептидазы-1 (TIMP-1) и коллагена типа 1 (Col1), улучшающих защитные свойства кожи, подавляли лишнюю выработку тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), вещества P, интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейкина-4 (ИЛ-4) и ФНО-α, что приводило к снижению трансэпидермальной потери воды, предотвращению истощения кератина, улучшало показатели биофизических параметров эпидермиса, восстанавливало уровни кожного жира, ограничивало степень кожной бактериальной транслокации.
Модуляция микробиома кишечника может влиять на иммунные сигнальные пути таким образом, чтобы противодействовать ультрафиолетовому (УФ) повреждению. Липотейхоевая кислота (LTA), компонент клеточной стенки видов Lactobacillus, известна своими противовоспалительными свойствами . В одном корейском исследовании пероральное введение Lactobacillus plantarum HY7714 привело к предотвращению УФ-индуцированного фотостарения у мышей за счет ингибирования экспрессии MMP-1 в фибробластах кожи . Этот антивозрастной эффект был воспроизведен в исследованиях на людях. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пероральный прием L. Plantarum HY7714 у 110 корейских субъектов среднего возраста в течение 12 недель привел к улучшению эластичности и увлажнения кожи . Другое исследование продемонстрировало, что Lactobacillus sakei LTA способен обращать вспять вызванное УФ-излучением старение кожи за счет своего иммуномодулирующего действия на моноциты .
Модуляция микробиоты кишечника для лечения и профилактики кожных заболеваний (реабилитация экосистемы кишечника)<
На микробиом кишечника большое влияние оказывает диета, что дает возможность намеренно модифицировать микробиом в терапевтических целях. Хотя долгосрочные диетические привычки формируют состав бактерий, изменение диеты даже в краткосрочной перспективе может быть очень полезным.
Акне
В последние годы убедительно доказано, что характер питания является потенциальной причиной развития акне . Доказана роль ряда продуктов и компонентов пищи, в частности, молочных продуктов, а также рациона питания с высокой гликемической нагрузкой (западный тип питания). Западный тип питания имеет более высокую гликемическую нагрузку и может являться потенциальной причиной появления акне. При этом акне крайне редко регистрируется у жителей Папуа – Новой Гвинеи и Парагвая . Продукты с высоким гликемическим индексом, такие как сахар, белый хлеб и белый рис, быстро всасываются, что приводит к более высокому уровню глюкозы в сыворотке и, соответственно, повышению уровня инсулина. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) увеличивают выработку кожного жира, стимулируют синтез андрогенов надпочечниками и увеличивают их биодоступность. Все указанные факторы играют роль в патогенезе акне . Эта теория была проверена с помощью рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). В одном из них 10-недельная диета с низкой гликемической нагрузкой привела к уменьшению угревой сыпи, а гистопатологическое исследование образцов кожи показало уменьшение воспаления и уменьшение размера сальных желез . В другом случае 12-недельная диета с низкой гликемической нагрузкой привела к уменьшению угревой сыпи с соответствующим улучшением чувствительности к инсулину, уменьшением биодоступности тестостерона и уменьшением выработки андрогенов надпочечниками .
Предполагается несколько механизмов такой связи.
Первый – ИФР-1. В период полового созревания уровни ИФР-1 увеличиваются под влиянием гормона роста, и это ухудшает течение акне. Многих молочных коров лечат бычьим гормоном роста для увеличения надоев молока. Молоко этих коров содержит более высокие уровни ИФР-1 . Концентрация ИФР-1 в крови варьируется в зависимости от тяжести угревой болезни. Самые высокие концентрации ИФР-1 обнаружены у женщин с акне, а количество воспалительных элементов положительно коррелировало с уровнями ИФР-1 в плазме. ИФР-1 стимулирует волосяной фолликул и себоциты, что приводит к развитию воспаления.
Второй возможный механизм – стимуляция инсулиноподобным фактором роста синтеза андрогенов яичниками и яичками. У пациентов с акне наблюдалась положительная корреляция между концентрациями ИФР-1, сульфата дегидроэпиандротестостерона, дигидротестостерона, количеством воспалительных элементов и секрецией кожного жира. Молоко из магазинов богато не только прогестероном, полученным из плаценты, но и другими предшественниками дигидротестостерона – 5α-прегнандиолом и 5α-андростендионом. Молоко содержит 5α-восста-новленные стероиды, которые являются предшественниками дигидротестостерона. Предполагается, что они повышают комедогенность, стимулируя выработку кожного жира и вызывая гиперкератинизацию.
Третий механизм – модуляция активности фактора транскрипции (FoxO). Исследования, проведенные американскими дерматологами, показали, что молоко и молочные продукты через ИФР-1/путь фосфинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt модулирует активность фактора транскрипции FoxO1, что усугубляет воспаление. Установлено, что FoxO1 регулирует работу генов, ассоциированных с акне, и секрецию сальных желез, и его активация играет важную роль в патогенезе заболевания.
Атопический дерматит
Исследования показали, что чувствительность к глютену была связана с тяжелыми кожными проявлениями, напоминающими атопический дерматит, а некоторые пробиотики демонстрировали способность гидролизовать полипептиды глютена. По мнению исследователей, использование пробиотиков в качестве адъювантной терапии при атопическом дерматите, связанной с чувствительностью к глютену, представляется весьма перспективным подходом .
Важное направление в аспекте диетотерапии при заболеваниях кожи – это демонстрация того, что низкий уровень витамина D коррелирует с тяжестью кожных проявлений, в частности, с атопическим дерматитом. Известно, что микробиота кишечника может регулировать системный метаболизм витамина D. Пробиотики могут повышать уровень витамина D в сыворотке и экспрессию рецептора витамина D, оказывая выраженный протективный эффект .
Герпетиформный дерматит Дюринга
Непереностимость глютена – ключевой фактор в развитии еще одного заболевания – герпетиформного дерматита Дюринга (ГД), нередко ассоциированного с целиакией. При этом у всех пациентов с герпетиформным дерматитом наблюдается повышенная проницаемость кишечника, в том числе и у пациентов без признаков кишечного заболевания .
Псориаз
Розацеа
Согласно наблюдениям многих авторов, есть несколько продуктов, которые усугубляют течение розацеа. К ним относят: печень, молочные продукты (йогурт, сметана, сыр), овощи (баклажаны, помидоры, шпинат, горох, белая фасоль), фрукты (авокадо, бананы, сливы, виноград, инжир, цитрусовые), приправы и ароматизаторы (шоколад, ваниль, соевый соус, уксус) .
Заключение
Общие рекомендации пациентам с дерматологическими проблемами включают хорошо известные и грамотно обоснованные советы по здоровому питанию: увеличение потребления клетчатки (овощей, цельнозерновых продуктов), ограничение потребления сахара и насыщенных жиров, потребление продуктов без предварительной термической обработки. При этом следует подчеркнуть, что при лечении кожных заболеваний важный аспект принадлежит именно диетическим вмешательствам, при которых снижение массы тела не является основной целью. Само по себе снижение массы тела не может улучшить состояние кожи и течение заболеваний. Целью должно быть именно здоровое питание.
Улучшение барьерной функции кишечника может стать основополагающей задачей как в предотвращении, так и в противодействии патофизиологическим механизмам. Более полное понимание особенностей молекулярного транспорта и его функций при регуляции активности кишечного барьера будет иметь важное клиническое значение, открывая новые горизонты в лечении и профилактике ряда системных заболеваний, включая кожные.
Литература/References
• O’Neill C. A., Monteleone G., McLaughlin J. T., Paus R. The gut-skin axis in health and disease: a paradigm with therapeutic implications // Bioessays. 2016; 38: 1167-1176. 10.1002/bies.201600008 [PubMed] [CrossRef].
• Mandal R. S., Saha S., Das S. // Genomics Proteomics Bioinformatics. 2015. Vol. 13, № 3. P. 148-158. Putignani L., Del Chierico F., Petrucca A., Vernocchi P., Dallapiccola B. // Pediatr Res. 2014. Vol. 76, № 1. P. 2-10.
• Maguire M., Maguire G. The role of microbiota, and probiotics and prebiotics in skin health // Arch Dermatol Res. 2017; 309: 411-421.
• Schroeder B. O., Bäckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease // Nat. Med. 2016; 22: 1079-1089.
• Groeger D., O’Mahony L., Murphy E. F., Bourke J. F., Dinan T. G., Kiely B., et al. Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut // Gut Microbes. 2013; 4: 325-333.
• Sillivan A., Edlund C, Nord CE. Effect of antimi-crobial agents on the ecological balance of human microflora // Lancet Infect Dis. 2001; 1 : 101-104.
• Uhde M., Ajamian M., Caio G., de Giorgio R., Indart A., Green P. H., Verna E. C., Volta U., Alaedini A. // Gut. 2016; 65: 1930.
• De Sousa Moraes L. F., Grzeskowiak L. M., de Sales Teixeira T. F., Gouveia Peluzio M. // Clin. Microbiol. Rev. 2014; 27: 482.
• Troncone R., Jabri B. Coeliac disease and gluten sensitivity // Journal of Internal Medicine. 2011; 269 : 582-590.
• Michaëlsson G., Ahs S., Hammarström I. et al. Gluten-free diet in psoriasis patients with antibodies to gliadin results in decreased expression of tissue transglutaminase and fewer Ki67+ cells in the dermis // Acta Derm. Venereol. 2003. Vol. 83. № 6. P. 425–429.
• Michaëlsson G., Gerdén B., Hagforsen E. et al. Psoriasis patients with antibodies to gliadin can be improved by a gluten-free diet // Br. J. Dermatol. 2000. Vol. 142. № 1. P. 44-51.
• Addolorato G., Parente A., de Lorenzi G. et al. Rapid regression of psoriasis in a coeliac patient after gluten-free diet. A case report and review of the literature // Digestion. 2003. Vol. 68. № 1. P. 9-12.
• Frikha F., Snoussi M., Bahloul Z. Osteomalacia associated with cutaneous psoriasis as the presenting feature of coeliac disease: a case report // Pan Afr. Med. J. 2012. Vol. 11. P. 58.
• Humbert P., Bidet A., Treffel P. et al. Intestinal permeability in patients with psoriasis // J. Dermatol. Sci. 1991. Vol. 2. № 4. P. 324-326.
• 10. Montalto M., Cuoco L., Ricci R. et al. Immunohistochemical analysis of ZO-1 in the duodenal mucosa of patients with untreated and treated celiac disease // Digestion. 2002. Vol. 65. № 4. P. 227-233.
• Christian Diehl. Update on the management of rosacea // Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology. 2015. № 1. Р. 52-57.
В. А. Охлопков*, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Лялюкова**, 1, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Чернышева
Е. В. Надей**, кандидат медицинских наук
А. В. Лялюков
* ИВДПО ФНКЦ РР, Москва, Россия
** ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия
Кишечный барьер и дерматологические заболевания/ В. А. Охлопков, Е. А. Лялюкова, Е. Н. Чернышева, Е. В. Надей, А. В. Лялюков
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2020; Номера страниц в выпуске: 44-49
Теги: заболевания кожи, диета, микробный дисбаланс