Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии.
Недостатками данных способов лечения хронического атрофического гастрита является то, что они носят симптоматический характер, т.е. направлены только на устранение патологической симптоматики и, как правило, не улучшают морфологическое и функциональное состояние желудка, не приводят к регрессии кишечной метаплазии и дисплазии эпителия слизистой желудка.
Известны способы лечения хронического атрофического гастрита с помощью комбинаций витаминов, антиоксидантов, микроэлементов. Регрессию проявлений хронического атрофического гастрита, кишечной метаплазии и дисплазии способны вызывать прием комплекса антиоксидантных препаратов: витамин С - 750 мг/день + β-каротин - 18 мг/день + витамин Е - 600 мг/день, в течение 3 лет; проведение антибактериальной терапии: амоксициллин по 500 мг/день 3 раза + висмут по 260 мг/день 4 раза + метронидазол по 750 мг/день, в течение 2 недель, а затем прием антиоксидантных препаратов: β-каротин - 25 мг/день + витамин С - 2 г/день, в течение 3 лет [Buiatti Е., Munoz N. Chemoprevention of stomach cancer// In: Chemoprevention in Cancer Control. Ed. by M. Hakama, V. Beral, E. Buiatti et al.- IARC Sci. Publ. No. 136.- Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1996.- P. 35-39]. Прием β-каротина (30 мг 1 раз в день) или аскорбиновой кислоты (1 г, 2 раза вдень) в течение 36 и 72 месяцев у больных хроническим атрофическим гастритом приводил к регрессии проявлений атрофического гастрита и кишечной метаплазии [Correa P., Fontham E. T. , Bravo J.C. et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-helicobacter pylori therapy// J. Natl. Cancer Inst.- 2000.- Vol. 92.- P. 1881-1888]. Прием β-каротина по 20 мг в день в течение 1 года у больных хроническим атрофическим гастритом уменьшал активность орнитиндекарбоксилазы в слизистой желудка, что означает подавление пролиферативной активности эпителия слизистой желудка [Bukin Y.V. , Draudin-Krylenko V.A., Orlov E.N. et al. Effect of prolonged beta-carotene or DL-alpha-tocopheryl acetate supplementation on ornithine decarboxylase activity in human atrophic stomach mucosa// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1995. - Vol. 4.- P. 865-870]. Прием витамина Е по 400 МЕ/день в течение 6 и 12 месяцев приводил к регрессии кишечной метаплазии и подавлял активность орнитиндекарбоксилазы и соответственно пролиферативную активность эпителия слизистой желудка у больных с хроническим атрофическим гастритом [Bukin Y. V. , Draudin-Krylenko V.A., Kuvshinov Y.P. et al. Decrease of ornithine decarboxylase activity in premalignant gastric mucosa and regression of small intestinal metaplasia in patients supplemented with high doses of vitamin E// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 1997.- Vol. 6.- P. 543-546]. Ретинола пальмитат - 5000 МЕ/день + цинка оксид - 22,5 мг/день, принимаемые в течение 5,25 лет [Wang G.Q., Dawsey S.M., Li J.Y. et al. Effects of vitamin/mineral supplementation on the prevalence of histological dysplasia and early cancer of the esophagus and stomach: results from the General Population Trial in Linxian, China// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 1994. - Vol. 3.- P. 161-166], a также β-каротин - 15 мг/день + селен - 50 мкг/день + α-токоферол - 30 мг/день, принимаемые в течение 6 лет [Dawsey S.M., Wang G. Q. , Taylor P.R. et al. Effects of vitamin/mineral supplementation on the prevalence of histological dysplasia and early cancer of the esophagus and stomach: results from the Dysplasia Trial in Linxian, China// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1994. - Vol. 3.- P. 167-172] снижали частоту дисплазии слизистой и раннего инвазивного рака желудка у пациентов, проживающих в регионе с высоким риском развития рака пищевода и желудка.
Недостатком вышеперечисленных способов является использование витамина Е, витамина С, β-каротина и других веществ в высоких дозах, существенно превышающих суточную потребность организма, в течение длительного времени, что вызывает ряд нежелательных побочных эффектов.
При выявлении у больных хроническим атрофическим гастритом инфекции Helico-bacter pylori рекомендуется проводить стандартные схемы эрадикации с назначением ингибиторов протонной помпы (ранитидин), антибиотиков (кларитромицин, амоксоциллин) и противопротозойных препаратов (метронидазол) [Qasim A. , O'Morain C.A. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication// Aliment. Pharmacol. Ther.- 2002. - Vol. 16 (Suppi 1).- P. 24-30]. После проведенной успешной эрадикации инфекции Helicobacter pylori улучшается клиническое состояние больных хроническим атрофическим гастритом, улучшается морфологическое и функциональное состояние слизистой желудка [Ohkusa Т., Fujiki К., Takashimizu I. et al. Improvement in atrophic gastritis and intestinal metaplasia in patients in whom Helicobacter pylori was eradicated// Ann. Intern. Med.- 2001.- Vol. 134. - P. 380-386]. Известны методики проведения антихеликобактерной терапии у больных хроническим атрофическим гастритом, ассоциированным с хеликобактериозом: амоксоциллин (500 мг, 3 раза в день), метронидазол (375 мг, 3 раза в день) и висмута субсалицилат (262 мг, 3 раза в день) в течение 14 дней; при неуспешной эрадикации - проведение повторных курсов: амоксоциллин (1 г, 2 раза в день), кларитромицин (500 мг, 2 раза вдень) и омепразол (20 мг, 2 раза в день) или лансопразол (30 мг, 2 раза в день) в течение 14 дней; лечение больных данными схемами через 36 и 72 месяца наблюдения приводило к регрессии проявлений хронического атрофического гастрита и кишечной метаплазии [Correa P. , Fontham E. T. , Bravo J.C. et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-helicobacter pylori therapy// J. Natl. Cancer Inst.- 2000.- Vol. 92.- P. 1881-1888]. Однако, далеко не у всех больных хроническим атрофическим гастритом выявляется инфекция Helicobacter pylori. У больных без инфекции Helicobacter pylori необходимы другие способы лечения хронического атрофического гастрита.
Технический результат изобретения состоит в излечении проявлений диспепсии, улучшении функционального состояния желудка, подавлении инфекции Helicobacter pylori, излечении кишечной метаплазии и дисплазии, подавлении пролиферативной активности эпителия желудка у больных с хроническим атрофическим гастритом, без противопоказаний и побочного действия. Технический результат расширяет ассортимент методов лечения хронического атрофического гастрита.
Заявляемое техническое решение по сравнению с аналогами имеет отличительные существенные признаки, что позволяет это решение считать отвечающим условию патентоспособности - новизна. Анализ известных в науке и технике аналогичных технических решений показывает, что заявляемый способ лечения хронического атрофического гастрита не обнаружен и совокупность отличительных существенных признаков не известна. Неочевидно было, что применение карината в дозе, поставляющей только физиологическую суточную норму потребления бета-каротина, витамина Е и витамина С при относительно коротком курсе лечения в 6 месяцев, окажет более выраженный лечебный эффект у больных с хроническим атрофическим гастритом по сравнению с аналогами, не проявляя при этом побочного действия. Таким образом, заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности - изобретательский уровень.
До лечения практически все больные, как в основной, так и в контрольной группе предъявляли жалобы на боли в эпигастральной области, тяжесть в области желудка, тошноту, отрыжку различной степени выраженности, а также другие жалобы, связанные с хроническим гастритом: запоры, диарея, метеоризм, изжога и др. В результате лечения каринатом клинические проявления ослабевали у 88,2%, в группе с плацебо - у 28,1%, разница статистически достоверна. При фиброгастроскопическом исследовании до лечения у всех больных, как в основной, так и в контрольной группе выявлялись такие патологические признаки, как гиперемия, отек, истончение и зернистость слизистой желудка различной степени выраженности и в различных сочетаниях. В группе с лечением каринатом улучшение фиброгастроскопической картины наблюдалось у 61,8% больных, тогда как в группе с плацебо - лишь у 12,5%, разница статистически достоверна.
В группе с лечением каринатом до лечения диагноз хеликобактериоз был поставлен у 11 больных, через 3 месяца лечения хеликобактериоз был выявлен еще у 2 больных; в группе с плацебо до лечения диагноз хеликобактериоз был поставлен у 15 больных, через 3 месяца лечения хеликобактериоз был выявлен еще у 1 больного и через 6 месяцев лечения - также еще у 1 больного. Эффект лечения в отношении хеликобактериоза признавался положительным, если в результате лечения бактерии Helicobacter pylori вообще не выявлялись при цитологическом исследовании. Через 6 месяцев лечения хеликобактериоз не выявлялся у 53,8% больных в группе с каринатом и 12,5% больных в группе с плацебо, разница между группами статистически достоверна.
У всех больных основной и контрольной группы функциональная активность желудка была снижена. Как каринат, так и плацебо, стимулировали кислотообразующую функцию желудка, а также выработку пепсиногена-пепсина. Стимулирующее действие карината по сравнению с плацебо было сильнее, что проявилось более выраженным действием на снижение рН желудочного сока и повышение активности пепсиногена-пепсина в желудочном соке. Через 6 месяцев лечения в группе с каринатом рН желудочного сока уменьшалась у 64,7% больных, в группе с плацебо - у 50,0%, разница в 14,7% между группами статистически недостоверна. Через 6 месяцев лечения в группе с каринатом активность пепсиногена-пепсина желудочного сока увеличилась у 88,2% больных, в группе с плацебо - у 68,7%, разница в 19,5% между группами статистически недостоверна. В результате лечения каринатом среднее значение активности пепсиногена-пепсина в желудочном соке по сравнению с исходньми данными повысилось на 146,8%, в результате лечения плацебо - на 60,9%, разница между группами статистически достоверна.
При цитологических исследованиях, как каринат, так и плацебо, уменьшали количественное проявление кишечной метаплазии у больных. Через 6 месяцев лечения каринатом ослабление проявлений кишечной метаплазии наблюдали у 47,1% больных, тогда как при лечении плацебо этот показатель составил 18,8%, разница в 28,3% статистически достоверна. При патоморфологических исследованиях в основной группе до лечения дисплазия эпителия слизистой желудка выявлена у 3 (8,8%) пациентов. В результате лечения каринатом дисплазия у данных пациентов не выявлялась, новых случаев дисплазии также обнаружено не было. В контрольной группе до лечения дисплазия эпителия слизистой желудка выявлена у 1 (3,1%) пациента, после лечения плацебо дисплазия у данной пациентки не выявлялась, однако дисплазия была обнаружена у двух других пациентов. При патоморфологических исследованиях в основной группе до лечения у 73,5% больных пролиферативная активность была выше нормы, в контрольной группе - 78,1%. Через 6 месяцев лечения каринатом среднее значение пролиферативной активности понизилось на 55,2% по сравнению с исходными данными, через 6 месяцев лечения плацебо - на 27,6%, разница между группами статистически достоверна.
Все больные переносили прием карината хорошо, побочного и токсического действия ни в одном случае отмечено не было.
Таким образом, заявляемый способ лечения хронического атрофического гастрита является эффективным и безопасным. Каринат, применяемый по 1 таблетке 2 раза в день после еды с интервалом между приемами 12 ч в течение 6 месяцев, ослаблял явления диспепсии у больных; улучшал фиброгастроскопическую картину слизистой желудка; подавлял инфекцию Helicobacter pylori; стимулировал функциональную активность желудка, снижая рН и повышая активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке; подавлял проявления дисплазии и кишечной метаплазии; ослаблял пролиферативную активность эпителия слизистой желудка.
Примеры конкретной реализации способа
Пример 1. Больная К-я Л.А., женщина, возраст 62 года. После комплексного обследования поставлен диагноз: хронический мультифокальный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, кишечной метаплазией и гиперпролиферацией эпителия слизистой желудка; хеликобактериоз. До лечения предъявляла жалобы на постоянное выраженное чувство тяжести в желудке, выраженную отрыжку после каждого приема пищи и часто на голодный желудок, периодические боли в эпигастральной области. При фиброгастроскопическом обследовании - умеренная очаговая гиперемия и умеренное истончение слизистой желудка, преимущественно в антральном отделе. Выявлено выраженное угнетение функциональной активности желудка: рН желудочного сока - 6,8 (норма - 1,6-1,8); активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке - 6 мг/100 мл (норма - 100), в слизистой желудка - 0 мг/г ткани (норма - 100). При цитологическом и патоморфологическом исследованиях выявлены умеренная кишечная метаплазия, слабая степень атрофии желудочных желез, слабая лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, гиперпролиферация эпителия слизистой желудка, обсемененность Helico-bacter pylori. Назначен препарат "Каринат" по 1 таблетке 2 раза в день после еды с интервалом между приемами 12 ч в течение 6 месяцев. После проведенного курса лечения каринатом больная не предъявляет жалоб на желудочную диспепсию, отмечает только редкие проявления отрыжки после еды. При фиброгастроскопическом исследовании уменьшение проявлений гиперемии и истончения слизистой желудка. Стимуляция функциональной активности желудка: рН желудочного сока снизилась до 4,9; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке выросла до 24 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 48 мг/г ткани. При цитологическом и патоморфологическом исследованиях - бактерии Helicobacter pylori не обнаружены, явлений кишечной метаплазии нет, пролиферативная активность эпителия уменьшилась в 3 раза, число желудочных желез увеличилось в 1,5 раза и достигло нормальных значений. Заключение - выраженное положительное действие проведенного лечения каринатом.
Пример 2. Больная Ш-а Г.В., женщина, возраст 65 лет. После комплексного обследования поставлен диагноз: хронический мультифокальный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, кишечной метаплазией и гиперпролиферацией эпителия слизистой желудка; хеликобактериоз. До лечения предъявляла жалобы на постоянное выраженное чувство тяжести в желудке, периодически боли в эпигастрии, тошнота, рвота, метеоризм, диарея. При фиброгастроскопическом обследовании - умеренная очаговая гиперемия, умеренное истончение и выраженная зернистость слизистой желудка, преимущественно в антральном отделе. Выявлено выраженное угнетение функциональной активности желудка: рН желудочного сока - 7,4 (норма - 1,6-1,8); активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке - 6 мг/100 мл (норма - 100), в слизистой желудка - 12 мг/г ткани (норма - 100). При цитологическом и патоморфологическом исследованиях выявлены выраженная кишечная метаплазия во многих пластах клеток, слабая степень атрофии желудочных желез, слабая лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, гиперпролиферация эпителия слизистой желудка, обсемененность Helicobacter pylori. Назначен препарат "Каринат" по 1 таблетке 2 раза в день после еды с интервалом между приемами 12 ч в течение 6 месяцев. После проведенного курса лечения каринатом - регресия практически всех явлений желудочной диспепсии, отмечает только редкие проявления диареи. При фиброгастроскопическом исследовании уменьшение проявлений гиперемии, истончения и зернистости слизистой желудка. Выраженное улучшение функциональной активности желудка: рН желудочного сока снизилась до 4,9; активность пепсиногена-пепсина повысилась до нормальных значений, в желудочном соке - до 96 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 96 мг/г ткани. При цитологическом и патоморфологическом исследованиях - бактерии Helicobacter pylori не обнаружены, слабая кишечная метаплазия в единичных клетках, пролиферативная активность эпителия уменьшилась в 2 раза, число желудочных желез увеличилось на 30% и достигло нормальных значений. Заключение - выраженное положительное действие проведенного лечения каринатом.
Пример 3. Больная Ф-а Т.П., женщина, возраст 45 лет. После комплексного обследования поставлен диагноз: хронический мультифокальный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, дисплазией, кишечной метаплазией и гиперпролиферацией эпителия слизистой желудка. До лечения предъявляла жалобы на постоянную выраженную отрыжку после еды и на голодный желудок, часто - чувство тошноты, периодически - боли в эпигастральной области, чувство тяжести в желудке. При фиброгастроскопическом обследовании - умеренные явления очаговой гиперемии, истончения и зернистости слизистой желудка, преимущественно в антральном отделе. Выявлено выраженное угнетение функциональной активности желудка: рН желудочного сока - 7,8 (норма - 1,6-1,8); активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке - 6 мг/100 мл (норма - 100), в слизистой желудка - 0 мг/г ткани (норма - 100). При цитологическом и патоморфологическом исследованиях выявлены умеренная дисплазия, выраженная кишечная метаплазия во многих пластах клеток, слабая степень атрофии желудочных желез, выраженная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, гиперпролиферация эпителия слизистой желудка. Назначен препарат "Каринат" по 1 таблетке 2 раза в день после еды с интервалом между приемами 12 ч в течение 6 месяцев. После проведенного курса лечения каринатом - регресия большинства явлений желудочной диспепсии, отмечает только периодическую отрыжку после еды. При фиброгастроскопическом исследовании - явления истончения и зернистости слизистой не обнаружены, сохраняются слабые проявления очаговой гиперемии. Выраженное улучшение функциональной активности желудка: рН желудочного сока снизилась до 5,8; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке повысилась до нормальных значений - 96 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 48 мг/г ткани. При цитологическом и патоморфологическом исследованиях - явлений дисплазии эпителия нет, слабая кишечная метаплазия в единичных клетках, слабая лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, пролиферативная активность эпителия уменьшилась в 6 раз, число желудочных желез увеличилось в 2 раза и достигло нормальных значений. Заключение - выраженное положительное действие проведенного лечения каринатом.
Как видно из таблицы, способ лечения хронического атрофического гастрита с помощью карината имеет явные преимущества по сравнению со способом лечения кламином. Если положительное действие при лечении кламином на проявления диспепсии, фиброгастроскопическую картину и кишечную метаплазию было выше, чем при лечении каринатом, то на функциональную активность желудка (повышение кислотности и активности пепсиногена-пепсина желудочного сока) каринат действовал сильнее. Каринат подавлял инфекцию Helicobacter pylori, а кламин не влиял на хеликобактериоз. Каринат подавлял пролиферативную активность эпителия слизистой желудка у 67,6% больных, тогда как кламин, наоборот, стимулировал пролиферативную активность эпителия слизистой желудка у всех 8 изученных по данному показателю больных. Положительная интегральная оценка при обоих способах лечения была одинаковой. У карината нет противопоказаний, тогда как кламин содержит йод и противопоказан при тиреотоксикозе, тяжелых заболеваниях печени и почек, при непереносимости йода.
Таким образом, способ лечения хронического атрофического гастрита с помощью препарата "Каринат", назначаемого по 1 таблетке 2 раза в день после еды с интервалом между приемами 12 ч в течение 6 месяцев, является эффективным и безопасным. От аналогов отличается более высокой эффективностью: положительное действие отмечается при приеме β-каротина, витаминов Е и С в составе карината в дозах, составляющих физиологическую суточную потребность (у аналогов положительное действие отмечено при дозах данных веществ, значительно превышающих суточную потребность), и относительно непродолжительном курсе лечения в 6 месяцев (у большинства аналогов положительное действие отмечается через 12-72 месяца приема). Способ лечения хронического атрофического гастрита с помощью карината может использоваться как у больных, инфицированных Helicobacter pylori, так и без данной инфекции. Каринат при приеме в течение 6 месяцев без дополнительных стандартных схем эрадикации подавлял инфекцию Helicobacter pylori, положительное действие на проявления хронического атрофического гастрита было одинаковым как у больных с хеликобактериозом, так и неинфицированных больных. Перспективно применение заявляемого способа у больных с хроническим атрофическим гастритом, инфицированных Helicobacter pylori, пoсле проведения стандартных схем эрадикации, что будет снижать риск рецидивирования инфекции. От применяемых в обычной клинической практике методов лечения хронического атрофического гастрита, заявляемый способ выгодно отличается тем, что он не только оказывает симптоматическое действие, но и восстанавливает функциональную активность желудка, улучшает морфологическое состояние слизистой желудка - приводит к регрессии дисплазии и кишечной метаплазии, подавляет гиперпролиферацию эпителия.
От ближайшего аналога - способа лечения хронического атрофического гастрита с помощью препарата "Кламин" - заявляемый способ выгодно отличается тем, что при лечении больных хроническим атрофическим гастритом с помощью препарата "Каринат" отмечаются дополнительные положительные эффекты: подавление инфекции Helicobacter pylori и подавление гиперпролиферации эпителия слизистой желудка; каринат также в отличие от кламина не имеет противопоказаний. Учитывая то, что хронический атрофический гастрит является хроническим заболеванием, шестимесячные курсы лечения каринатом рекомендуется повторять.